I det følgende vil antidepressiva blive inddelt ud fra deres hæmmende virkning på den præsynaptiske genoptagelse af neurotransmitterne serotonin eller noradrenalin, det mitokondrielt lokaliserede enzym monoaminooxydase (MAO) i det præsynaptiske neuron og adrenerge receptorer i cellemembranen.

Et nyt præparat (Vortioxetin) har en kompliceret modulerende effekt på serotoninsystemet, og endelig har en gruppe antidepressiva effekt på melatoninsystemet. Se endvidere tabel 4.

Tabel 4. Antidepressivas vigtigste farmakodynamiske profiler

Modificeret efter: Procyshyn RM, Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ, Clinical Handbook of Psychotropic Drugs, Hogrefe 2017; 22. udgave og Taylor D, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. Wiley Blackwell 2018; 13. udgave.

Gruppe	Præparater	Neurotransmitter optagshæmning		Bivirkninger
		Serotonin	Noradrenalin	Noradrenerge: Ortostatiske gener	Histaminerge: Sedation Vægtøgning	Antikolinerge: Slimhindetørhed Synsforstyrrelser Obstipation Konfusion
TCA Tertiære amine	Amitriptylin	+++	+++	+++	++++	+++
TCA Tertiære amine	Clomipramin	++++	+++	+++	+++	+++
TCA Sekundære aminer	Nortriptylin	++	++++	++++	+++	++
SSRI	Citalopram	++++	+	+	++	+
	Escitalopram	++++	+	+	+	+
	Sertralin	+++++	++	++	-	+
	Paroxetin	+++++	+++	+++	-	++
	Fluvoxamin	++++	++	++	-	-
	Fluoxetin	+++	++	++	+	++
SNRI	Venlafaxin	+++	+	+	-	-
SNRI	Duloxetin	+++	+++	+++	+	+
MAOI Irreversibel	Isocarboxazid	-	-	+++	+++	-
NaSSA	Mirtazapin	-	-	+	++++	++
NaSSA	Mianserin	-	+	++	++	+
Serotonin-modulerende stoffer	Vortioxetin	++++	++	++	-	-
Melatonin-agonister	Agomelatin	-	-	-	-	-

Vedrørende præparaternes farmakokinetik, indikationer, interaktioner mv. henvises til omtalen af de enkelte stofgrupper og tabel 5.

Tabel 5. Antidepressiva, døgndoser, plasmahalveringstider og plasmakoncentrationsområder (i steady-state)

Gruppe	Generisk navn	Oral døgn-dosering i mg (voksne) ¹⁾	Plasmahalveringstid i timer ²⁾	Anbefalet plasma-koncentrationsområde
TCA Tertiære aminer	Amitriptylin	50-200	18-95	400-900 nmol/L^{(3, *)}
	Clomipramin	50-250	54-77	250-1.200 nmol/L
	Dosulepin	75-225	ca. 24-50
TCA Sekundære aminer	Nortriptylin	50-150	15-39 (ældre: op til 90)	200-600 nmol/L
SSRI	Citalopram	20-40 ⁶⁾	ca. 36 (ældre: op til 4 døgn)	100-400 nmol/L^{(5, *)}
	Escitalopram	10-20 ⁶⁾	ca. 30 (ældre: længere)	50-200 nmol/L^{(5, *)}
	Fluoxetin	20-60	48-360	200-1.200 nmol/L^{(5, *)}
	Fluvoxamin	50-300	17-22	155-785 nmol/l **
	Paroxetin	20-50	10-21	90-365 nmol/l **
	Sertralin	50-200	ca. 26	25-150 nmol/L^{(5, *)}
SNRI	Duloxetin	60-120	8-17 (i gennemsnit 12)	35-335 nmol/L^{(5, *)}
SNRI	Venlafaxin	75-375	5-11	300-2.700 nmol/L^{(5, *)}
MAOI Irreversibel	Isocarboxazid	10-250
NaSSA	Mianserin	30-90	10-17
NaSSA	Mirtazapin	15-45	20-40	50-350 nmol/L^{(5, *)}
Serotonin-modulerende stoffer	Vortioxetin	10-20	66
Melatonin-agonister	Agomelatin	25-50	1-2
1) Typisk doseringsinterval ved anvendelse til depression. Til ældre (> 65 år) anbefales i mange tilfælde 1/3 - 1/2 døgndosis, se de enkelte præparater 2) For modersubstans + aktive metabolitter 3) Amitriptylin + nortriptylin 5) Orienterende interval. Der findes ikke et egentligt terapeutisk interval for plasmakoncentrationerne. Det angivne er orienterende, i den forstand, at det dækker de koncentrationer der måles hos omkring 80 % af de patienter, som behandles med de anbefalede (eller typiske) doser. 6) Doser over 40 mg for citalopram og 20 mg for escitalopram må kun bruges i ganske særlige tilfælde og under omhyggelig monitorering med ekg samt beregning af QTc-interval. Kilder: * Analysefortegnelsen for kliniske afdelinger på Aarhus Universitetshospital og andre hospitaler. ** Test og analyser på Filadelfias laboratorium.

Neurotransmitter-genoptagshæmmere

Virkningen af neurotransmittergenoptagshæmmere forklares traditionelt bl.a. med den såkaldte monoaminhypotese, efter hvilken der er en sammenhæng mellem stemningslejet og transmitterfunktionen i cerebrale synapser. Denne hypotese er dog næppe dækkende og der er de seneste år fremsat andre betydningsfulde hypoteser til forklaring af stoffernes effekt, bl.a. påvirkning af den såkaldte neurogenese i hjernen.
Der findes såvel selektive serotonin- som selektive noradrenalingenoptagshæmmere. De førstnævnte (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) omfatter citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin og sertralin. Se SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor).
Venlafaxin og duloxetin omtales under forkortelsen SNRI (Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor, eller dual action antidepressants). Se SNRI (Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor).
De klassiske tricykliske antidepressiva (TCA) hæmmer både optagelsen af serotonin og noradrenalin, men i varierende omfang. Således hæmmer stoffer, der er tertiære aminer (fx amitriptylin), i højere grad serotonin- end noradrenalingenoptagelsen, mens det forholder sig omvendt for sekundære aminer som fx nortriptylin. Af de klassiske TCA har klomipramin den kraftigste virkning på serotoninsystemet. Stofferne påvirker flere andre neurotransmittere og receptorer, hvilket primært antages at have betydning for stoffernes relativt mange bivirkninger. Se Tricykliske antidepressiva (TCA).

MAO-hæmmere (MAOI)

Monoaminooxidasen nedbryder det præsynaptiske indhold af aminer. Enzymet findes i to former. Type A deaminerer især serotonin, noradrenalin og adrenalin, mens type B primært nedbryder dopamin og tyramin. Gennem hæmning af nedbrydning af transmittere øges mængden, der kan frigøres til synapsen. Der er markedsført en MAO-hæmmer indenfor depressionsområdet.
Isocarboxazid er en irreversibel hæmmer af begge enzymformer. Efter seponering reetableres monoaminooxidasens aktivitet ved ny syntese af enzymet i løbet af 2 uger. Behandling med irreversible MAO-hæmmere bør varetages af læger med stort kendskab til disse præparaters ønskede og uønskede effekter. Se endvidere Irreversible, non-selektive MAO-hæmmere.

NaSSA (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants)

Midlerne omfatter mirtazapin og mianserin. Disse hæmmer de præsynaptiske α₂-adrenerge receptorer. Derved modvirkes noradrenalins hæmmende effekt på frigørelsen af noradrenalin (gennem blokering af de præsynaptiske α₂-autoreceptorer) og serotonin (gennem blokering af de præsynaptiske α₂-heteroreceptorer). Den øgede mængde noradrenalin vil desuden føre til øget frigørelse af serotonin gennem stimulering af postsynaptiske α₁-receptorer. Resultatet er en øget serotonin- og noradrenalinaktivitet postsynaptisk.

Herudover har stofferne antagonistisk virkning på flere serotoninreceptorer (5HT_2A, 5HT_2C, 5HT₃) og på histamin H₁-receptoren.

Mianserin har desuden antagonistvirkning på α₁-receptorene, hvilket i en vis grad modvirker frigørelsen af serotonin, samt er en noradrenalin genoptagshæmmer.

Se endvidere Hæmmere af adrenerge receptorer (NaSSA). Den væsentligste forskel på de to stoffer er dog den noget længere halveringstid for mirtazapin.

Melatoninagonister

Agomelatin er eneste middel af denne type. Stoffet virker ved at stimulere melatonin receptorerne og blokere 5-HT_2C serotoninreceptoren. Frigivelsen af noradrenalin og dopamin i frontal cortex øges, men stoffet har ingen indflydelse på niveauet af ekstracellulær serotonin.
Agomelatin påvirker ikke optagelsen af monoaminerne og har ikke affinitet til α-, β-adrenerge, histaminerge, kolinerge, dopaminerge og benzodiazepinreceptorer. Se endvidere Melatoninagonister. Effekten skyldes formentlig en pulsativ påvirkning af melatoninsystemet, idet halveringstiden af stoffet er ganske kort.

Bivirkninger

Som det fremgår af tabel 4, har de forskellige grupper af antidepressiva varierende affinitet til noradrenerge, histaminerge og antikolinerge receptorer. Det fører til karakteristiske bivirkningssyndromer, som derfor omtales som noradrenerge, histaminerge og antikolinerge bivirkninger.

Stoffer, som har antagonistisk virkning på postsynaptiske serotoninreceptorer af typen 5HT_2C, giver færre seksuelle bivirkninger end stoffer, der øger den serotonerge neurotransmission, uden samtidigt at blokere receptoren.

Nogle antidepressiva har en krampetærskelsænkende virkning, hvis farmakologiske mekanismer ikke er klarlagt, men dette udgør sjældent et klinisk problem. Det gælder især for TCA, der også har quininlignende virkning, hvorved de på uhensigtsmæssig måde kan påvirke hjertets overledningssystem.

Serotoninsyndromet er en betegnelse for en række symptomer, som tilskrives en stærkt øget serotonerg neurotransmission. Syndromet kan blandt andet udløses ved kombination af SSRI og MAOI eller SSRI og lithium, se SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) .
Der er risiko for udløsning af hypertensiv krise ved behandling med isocarboxazid.

Hos patienter under 25 år der i en metaanalyse set en øget risiko for suicidaltanker og -adfærd i forbindelse med initiering af behandlingen, men ingen forøget hyppighed af fuldbyrdede selvmord ⁽⁵⁵⁰⁶⁾ ⁽¹⁷⁸⁰⁾. I en dansk undersøgelse af ca. 2.500 børn og unge under 18 år, der var i behandling med SSRI, forekom dog ingen selvmord. Tværtimod var ingen af de 43 børn, der begik selvmord i perioden, i behandling med antidepressiv medicin ⁽²⁷⁸⁸⁾ ⁽⁵⁵⁰²⁾. Se endvidere Unipolare depressive tilstande, Behandlingsvejledning. Tilsvarende resultat ses i en anden dansk undersøgelse ⁽⁵⁵⁰²⁾.

Referencer

5502. Sørensen JØ, Rasmussen S, Roesbjerg T et al. Suicidality and self-injury with selective serotonin reuptake inhibitors in youth: Occurrence, predictors and timing. Acta Psychiatr Scand. 2021, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34374070/ (Lokaliseret 9. marts 2022)

5506. Hetrick SE, McKenzie JE, Bailey AP et al. New generation antidepressants for depression in children and adolescents: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 5(5), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34029378/ (Lokaliseret 9. marts 2022)

5100. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative Efficacy and Acceptability of 21 Antidepressant Drugs for the Acute Treatment of Adults With Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Lancet. 2018; 391:1357-66, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29477251/ (Lokaliseret 4. marts 2022)

2535. RADS (Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin). Behandlingsvejledning inklusiv lægemiddelrekommandation for medicinsk behandling af unipolar depression. 2016, http://www.regioner.dk/media/1910/unipolar-depression-beh-og-rek-april-2015-193678.pdf (Lokaliseret 2. maj 2023)

2787. Fanoe S, Kristensen D, Fink-Jensen A et al. Risk of arrhythmia induced by psychotropic medications: a proposal for clinical management. Eur Heart J. 2014; 35(20):1306-15, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24644307 (Lokaliseret 4. maj 2023)

1780. Stone M, Laughren T, Jones ML et al. Risk of suicidality in clinical trials of antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and Drug Administration. BMJ. 2009; 339, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671933 (Lokaliseret 7. februar 2022)

2788. Søndergård L, Kvist K, Andersen PK et al. Do antidepressants precipitate youth suicide?: a nationwide pharmacoepidemiological study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2006; 15(4):232-40, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16502208 (Lokaliseret 4. maj 2023)

N

Centralnervesystemet

Relevante links

Antidepressiva

N06A