Mellem 25 og 50 % af de patienter, der behandles for en akut depressiv episode, responderer ikke tilfredsstillende på behandlingen inden for 12 uger.
Sygehistorien bør gennemgås med henblik på om depressionsdiagnosen er korrekt, at der ikke er tale om somatisk sygdom, anden psykisk sygdom eller specielt misbrugsproblemer (alkohol, hash, centralstimulerende stoffer). Særligt er det vigtigt at være opmærksom på bipolar sygdom, idet depressioner som led i denne sygdom ikke responderer særligt godt på antidepressiv medicin alene (se Depressioner ved bipolar lidelse). Desuden bør man sikre, at en tilstrækkelig høj dosis af førstevalgspræparater har været givet i tilstrækkelig lang tid (samlet behandlingstid med førstevalgspræparat 4-8 uger), ved hjælp af plasmakoncentrationsbestemmelse af medikamentet, se endvidere: Koncentrationsbestemmelse af antidepressiva.
Ved manglende behandlingsrespons kan vælges en af flere behandlingsstrategier ⁽¹¹⁷¹⁾: 

• Kombination med Kognitiv adfærdsterapi (ikke omtalt nøjere her).
• Substitutions strategi, hvor man erstatter et antidepressivum med et andet, fx fra SSRItil SNRI.
• Dosisøgning af igangværende antidepressiv behandling eller skift til andet antidepressivum (fx fra serotoningenoptagshæmmer (SSRI) til serotonin- og noradrenalingenoptagshæmmer ( SNRI) eller tricyklisk antidepressivum ( TCA)).
• Kombination af to antidepressive lægemidler med forskellig virkningsmekanisme (fx SSRI og et noradrenergt og specifikt serotonergt antidepressivum ( NaSSA)).
• "Augmentation", hvor et antidepressivt lægemiddels virkning potenseres af lithium eller af et andet lægemiddel, fx et antipsykotikum eller triiodthyronin (anvendelse af disse stoffer er en specialistopgave).
• Henvisning mhp. elektroconvulsiv behandling (ECT).
• Brug af MAO-hæmmer (isocarboxazid) (specialist opgave).

Behandlingen af behandlingsrefraktær depression er beskrevet nøjere i notatet fra RADS ⁽²⁵³⁵⁾ og bør ske i samarbejde mellem den alment praktiserende læge og en speciallæge i psykiatri. Henvisning til indlæggelse kan blive nødvendig. 

Den bedst dokumenterede augmentationsbehandling er kombinationen af et antidepressivum og lithium ⁽⁵⁸¹²⁾. Behandlingen gennemføres ved, at der fortsættes med fuld dosis af det antidepressivum, der ikke har været tilstrækkeligt virksomt gennem 4-8 uger. Behandlingen suppleres med lithium i en dosis, med et plasma-lithiumniveau, hvor der kan ses virkning allerede ved 0,3-0,4 og op til 0,8 mmol/l. Det er væsentligt at monitorere for virkning og bivirkninger, så en evt. effekt af lavere doseringer ikke overses. Denne kombinationsbehandling gennemføres i 2-3 uger. Hvis der ikke indtræder effekt inden for dette tidsrum, kan der ikke forventes effekt, og lithium seponeres.
Rationalet for anvendelsen af lithiumaugmentation er, at lithium øger serotonin-turnover og derved formentlig den serotonerge neurotransmission. Risikoen for udvikling af serotonergt syndrom ved anvendelse af især fluoxetin og lithiumcarbonat er øget, og det er vigtigt, at der gennemføres en omhyggelig plasmamonitorering.
Mange af de antikonvulsiva, som anvendes i behandlingen af bipolar affektiv lidelse, har også været søgt anvendt som augmentering ved behandling af behandlingsrefraktær depression, men effekten er, bortset fra særlige tilfælde, usikker og i det hele taget mindre sikkert belyst sammenlignet med lithiumaugmentering. Lamotrigen kan dog forsøges. 

Endelig skal nævnes, at man ved manglende effekt af flere forsøg med antidepressiv medicin kan augmentere denne med thyroideahormon. Dette er dog en specialistopgave. 

Antipsykotika

Antipsykotika kan som sidstevalg tillægges den antidepressive medicin ved behandlingsrefraktære depressioner ⁽⁵⁸¹²⁾, men indebærer risiko for udvikling af irreversible neurologiske bivirkninger, vægtøgning samt uheldig påvirkning af metabolismen. Antipsykotika bør derfor ikke bruges rutinemæssigt i behandling af unipolar depression med fx søvnforstyrrelser eller angst. 

Derimod kan psykotisk depression med fordel behandles med en kombination af antidepressiv og antipsykotisk medicin, hvis ikke ECT kan anvendes.