Behandling med stemningsstabiliserende medicin er førstevalg ved behandling af bipolar depressiv episode ⁽²⁶⁷⁵⁾. Førstevalgspræparater er lithium, lamotrigin, og quetiapin, hvorimod der ikke er fundet evidens for effekt af aripiprazol og ziprasidon. 

Enkelte studier har vist, at olanzapin har et potentiale i behandlingen af bipolare depressioner. Ved alvorligere depressioner kan det være nødvendigt samtidigt at starte en behandling med et antidepressivum (SSRI eller NaSSA). 

Figur 1. Kliniske retningslinjer for medikamentel behandling af bipolar depression  

I modsætning til, hvad der er tilfældet for behandling af unipolar depression, bør behandling af bipolar depression med antidepressiva hos de fleste patienter med bipolar type I være af kortere varighed eller altid kombineres med profylakse for manisk gennembrud, fx lithium. Ved bipolar type II, bipolar affektiv sindslidelse, hvor der i forløbet har været hypomanier, men ikke manier, kan SSRI og SNRI dog også anvendes profylaktisk. Rådet for anvendelse af dyr sygehusmedicin (RADS) har i 2015 udgivet et notat om den medicinske behandling af bipolar lidelse, herunder depressioner ved bipolar lidelse, der opsummerer den kendte evidens på området ^{(2675) (4934)}. Behandling af bipolar depression bør foregå i et samarbejde med speciallæge i psykiatri. Man skal være opmærksom på "switch" til hypomani eller mani. Denne risiko er særlig stor for tricykliske antidepressiva ⁽⁵⁸¹³⁾.  

Forebyggelse af bipolar depression

Lithium er førstevalgspræparat til forebyggelse af manier og depression, men mest effektivt til forebyggelse af mani. Se Lithiumsalte.
Lamotrigin kan anvendes, som skitseret i RADS rapport vedr. behandling af bipolar lidelse ⁽²⁶⁷⁵⁾, og er mest effektiv til forebyggelse af depression ved bipolar type II lidelse. Andre stemningsstabiliserende lægemidler som valproat er mindre effektive end lithium og lamotrigin mht. forebyggelse af depressive episoder ved bipolar lidelse og valproat frarådes til kvinder i den fertile alder pga. risikoen for fosterskader. Anden generations antipsykotika som quetiapin og olanzapin (dog undersøgt i kombination med fluoxetin ⁽⁵⁵⁰⁴⁾) kan ligeledes forebygge nye depressive episoder ⁽³⁵¹⁸⁾. Ved bipolar depression kan det være nødvendigt at kombinere flere præparater fra flere klasser for at opnå god sygdomskontrol. Dette er dog en specialistopgave.