NSAID (Non-steroide antiinflammatoriske midler)

NSAID virker antiinflammatorisk, analgetisk, antipyretisk og trombocytaggregationshæmmende via hæmning af enzymet cyclooxygenase (COX). COX findes i to isoformer, COX-1 og COX-2. Ved inflammation er det den COX-2-medierede produktion af det nociceptive prostaglandin E2 (PGE2), som er ansvarlig for smerteoplevelsen. PGE2 har nociceptiv virkning både på perifere nerver og i CNS. Non-selektive NSAID hæmmer både COX-1 og COX-2, mens selektive COX-2-hæmmere hovedsageligt har effekt på COX-2. Bivirkninger ved NSAID relateres til hæmning af COX-1 og -2.
COX-1 dannes konstitutivt i flere væv og opretholder en stabil prostaglandin- og tromboxansyntese i bl.a. ventrikelmucosa, nyrer, endotelceller og trombocytter. COX-1 har betydning for bl.a. opretholdelse af normal mucosabarriere og beskyttelse mod mavesyre, nyregennemblødning og normal trombocytaggregationsevne.
COX-2 er mindre udbredt, men kraftigt inducerbart, specielt ved inflammation. Det stimuleres af vækstfaktorer, cytokiner m.v. og udgør en del af det inflammatoriske respons. COX-2 er desuden ansvarlig for endotelcellers produktion af prostacyclin og for andre prostaglandiner, som fremmer kardilatation og udskillelse af elektrolytter og væske.

Antiinflammatorisk virkning:
Non-selektive NSAID og COX-2-hæmmere har antiinflammatorisk virkning.

Analgetisk virkning:
Ved non-inflammatoriske tilstande er den smertestillende virkning af NSAID på niveau med analgetika som » paracetamol, codein og » tramadol, og NSAID er derfor ikke førstevalg. Ved inflammatoriske tilstande er den smertestillende effekt betydeligt større og kan endog være større end effekten af morfika.

Andre virkninger:
NSAID virker antipyretisk og hæmmer trombocytters aggregationsevne via en hæmning af tromboxansyntesen. Lavdosis acetylsalicylsyre (ASA) og COX-2 hæmmere kan sandsynligvis via hæmning af COX-2-enzymet modvirke udviklingen af adenocarcinomer, men der foreligger på nuværende tidspunkt ingen generelle anbefalinger på området. 

Metaanalysestudier af behandling med lavdosis ASA eller  COX-2 hæmmere i 3-5 år har vist, at den absolutte risiko for colorektal cancer reduceres med 1,76% og forekomsten af adenomer med ca. 20%. Metaanalyser tyder også på, at død af andre cancerformer, især adenokarcinomer, i nogen grad kan forebygges af langtidsbehandling med ASA med en absolut risikoreduktion på mellem 1,88% og 2,18%.* 

* Se Institut for Rationel Farmakopeterapi: » Forebygger acetylsalicylsyre cancer? 

Anvendelsesområde

Generelt bør smertestillende behandling primært bestå af » paracetamol, men ved utilstrækkelig effekt - og især ved inflammatoriske lidelser med smerter, ledhævelse og/eller ledstivhed som ved artritis, spondylartritis og andre inflammatorisk betingede smertetilstande - er non-selektive NSAID fortsat en vigtig symptomlindrende behandlingsmulighed. Det er, som altid, vigtigt at vurdere virkninger og bivirkninger og tage stilling til eventuelle risikofaktorer. NSAID og COX-2-hæmmere bør bruges i lavest mulig dosis og i kortest mulig tid (1390, 1391).
Ved visse kroniske lidelser, fx » morbus Bechterew, er der dog ofte indikation for langtidsbehandling med NSAID. NSAID synes ikke at påvirke de reumatiske sygdommes forløb eller prognose og kan således ikke hindre udviklingen af leddestruktioner. 

Generelt bør NSAID kun bruges efter grundig overvejelse af andre behandlingsmuligheder og efter afvejelse af fordele og ulemper for den enkelte patient. Desuden skal de enkelte præparaters risikoprofil tages med i overvejelserne. 

NSAID benyttes tillige til: 

Behandlingsvejledning

Generelt bør NSAID kun anvendes i lavest mulig effektiv dosis og med kortest mulig behandlingsvarighed ⁽¹³⁹¹⁾ pga. risiko for gastro-intestinale (GI) komplikationer og arterielle tromboser. 

Flere forhold af væsentlig betydning gør sig gældende, når NSAID-behandling ordineres, hvilket ovennævnte anbefaling bl.a. baseres på. 

Bivirkningsfrekvensen øges med behandlingsvarighed og stigende doser, og ved dosisøgning øges den terapeutiske effekt ikke tilsvarende. Kombinationsbehandling med flere NSAID frarådes ved utilstrækkelig effekt af et NSAID, idet der i stedet opnås øget risiko for bivirkninger. I stedet må man ved utilstrækkelig effekt ved anbefalet dosering af et præparat overveje skift til andet NSAID, da det er velkendt, at den terapeutiske effekt af et NSAID kan variere meget fra individ til individ. 

Ved generende bivirkninger kan følgende overvejes: 

Ved NSAID-udløst let dyspepsi anbefales supplerende behandling med » protonpumpeinhibitor (PPI). Ved symptomer på ulcus seponeres NSAID, og patienten udredes (se i øvrigt afsnittet "Kontraindikationer"). 

Ved andre ikke-svære NSAID-udløste bivirkninger kan skift til andet NSAID ofte være løsningen, idet der også for bivirkninger kan være store individuelle forskelle på, om et præparat udløser bivirkninger hos den enkelte. 

NSAID er forbundet med betydelig øget risiko for gastro-intestinale bivirkninger, og supplerende PPI-behandling anbefales derfor ved specifikt angivne risikofaktorer (se nedenfor under "Forsigtighedsregler"). Dette medfører, at en stor patientandel i NSAID-behandling anbefales givet supplerende PPI-behandling. Risikoen for symptomatiske ulcera hos disponerede kan med supplerende PPI-behandling til et non-selektivt NSAID skønsvis halveres. 

Ved patienter med tidligere NSAID-induceret ulcus har risikoen for reblødning ved behandling med henholdsvis diclofenac kombineret med PPI (6,4%) vs celexocib (4,9%) vist sig at være sammenlignelige. 

Ligeså er der pga. gastro-intestinale bivirkninger visse kontraindikationer for NSAID-behandling (se kontraindikationer). Samme forhold gælder vedr. kardiovaskulær sygdom eller risikofaktorer pga. den NSAID-inducerede øgede risiko for arteriel trombose. 

Præparatvalg

Der er ikke sikker forskel i klinisk virkning mellem de enkelte NSAID eller de enkelte stoffers virkning ved forskellige reumatiske sygdomme. Der er imidlertid forskelle i bivirkningsmønstret mellem de enkelte NSAID, ligesom der er stor individuel variation fra præparat til præparat vedr. virkning og bivirkninger.
Præparater med prolongeret virkning, som kun doseres 1-2 gange dgl., kan vælges ved behov for virkning døgnet igennem eller ved morgensmerter og -stivhed. 

Selektive COX-2-hæmmere er kun indicerede til patienter med betydelig risiko for mave-tarmblødning eller ulcus til behandling af inflammatoriske reumatiske smerter (celecoxib, etoricoxib) eller postoperative smerter (parecoxib). 

Hos hjerteraske anses naproxen (uafhængig af dosis) og ibuprofen i lav dosis (≤ 1.200 mg dgl.) som ligeværdige non-selektive NSAID, idet der ikke er fundet øget risiko for arteriel trombose eller død, hvorimod diclofenac eller ibuprofen i høj dosis (> 1.200 mg) medfører lille, men signifikant øget risiko for arteriel trombose eller død, også hos hjerteraske.
Til patienter med kardiovaskulær risiko anbefales ved behov for NSAID naproxen i mindst mulige dosis (≤ 500 mg dgl.) eller ibuprofen (≤ 1.200 mg dgl.) i så kort en periode som mulig, idet der ved behandling > 90 dage var øget risiko (HZ ca. 1,5). Meloxicam og etodolac anses af » Dansk Cardiologisk Selskab for at være relativt COX-2-selektive, hvorfor de anses for uegnede til denne patientgruppe. (Undersøgelser tyder på, at meloxicam og etodolac har mindre risiko for alvorlige gastro-intestinale komplikationer). 

Phenylbutazon bør kun anvendes til akutte anfald af » arthritis urica, hvor andre NSAID har haft utilfredsstillende virkning.
ASA anvendes, hvis man ønsker en irreversibel hæmning af trombocytternes aggregationsevne.
 

Risikofaktorer 

I Tabel 1 angives forslag til valg af NSAID-behandling afhængigt af, om den individuelle patient har risikofaktorer af gastro-intestinal (GI) eller kardiovaskulær (CV) karakter.
Patienten kan kategoriseres til én af 6 forskellige undergrupper afhængig af +/- tilstedeværelsen af følgende tre karakteristika: 

1) Tidligere GI-blødning eller ulcus 

2) Andre GI-risikofaktorer* 

3) CV-risikofaktorer** 

Afhængigt af ja eller nej til tilstedeværelsen af hver enkelt karakteristikum kan patienten kategoriseres til én af de 6 undergrupper/søjler. I den samme søjle angives forslaget til NSAID valg med et X. 

Tabel 1.Forslag til valg af NSAID angives i hver af de 6 søjler med et X afhængigt af, om patienten har tilstedeværelse (ja/nej) af GI- og CV-risikofaktorer. 

Graviditet

Selvom en mulig øget risiko for spontan abort må bekræftes i nye studier af bedre kvalitet, anbefales det at anvende NSAID med forsigtighed. For NSAID generelt er der påvist en let øget risiko for spontan abort og hjertemisdannelser ved anvendelse i 1. trimester. To epidemiologiske studier har beskrevet en let øget risiko for spontan abort ved anvendelse af NSAID i mere end en uge tidligt i graviditeten. I det ene studie var den risikable periode begrænset til ugen efter konceptionen. Studierne har metodologiske svagheder bl.a. manglende validitet af variable og manglende justering for forskellighed i patientgrupperne.
To epidemiologiske studier tyder på en fordobling af risikoen for hjertemisdannelser ved anvendelse af NSAID tidligt i graviditeten. Hvis denne sammenhæng er sand, er risikoen i absolutte tal dog stadig lille (1-2%). Den samlede risiko for misdannelser er fortsat på niveau med baggrundsbefolkningen. 

Der er intet, der tyder på, at kortvarig anvendelse af NSAID i 1. og 2. trimester udgør en risiko for fosteret. I 3. trimester er NSAID kontraindiceret, da de kan reducere den renale gennemblødning hos fosteret med ledsagende oligohydramnion, fremkalde en lukning af ductus arteriosus intrauterint, som kan føre til pulmonal hypertension hos den nyfødte, samt hæmme uteruskontraktion med sen eller forlænget fødsel til følge. Endvidere øges blødningsrisikoen i selv lave doser hos såvel moderen som den nyfødte. 

Undtagelsesvis anvendes NSAID i 3. trimester (dog før uge 34) til behandling af truende for tidlig fødsel (specialistopgave). Her foretrækkes indometacin, se » Prostaglandinsyntesehæmmere. 

Specielt kvinder med ankyloserende spondylitis kan få en forværring under graviditet og har ofte god effekt af NSAID. Kvinder med reumatoid artritis kan ofte få det bedre under graviditet og vil derfor have mindre brug for disse præparater. Hvis man vælger at behandle, bør ibuprofen eller diclofenac foretrækkes, da en god sikkerhedsprofil er bedst dokumenteret for disse to præparater. 

Amning

Ved længerevarende anvendelse bør man foretrække et præparat med en lav relativ vægtjusteret dosis, kort halveringstid og god evidens for fravær af bivirkninger hos barnet. NSAID, som opfylder ovenstående kriterier, er fx diclofenac og ibuprofen. 

Kontraindikationer

Non-selektive NSAID er kontraindicerede ved flg. karakteristika:
- frisk gastro-intestinal blødning eller ulcus eller ved anamnestisk gastro-intestinal blødning eller perforation relateret til NSAID-behandling (to eller flere episoder med påvist sikker ulceration eller blødning). 

- astma eller andre allergiske manifestationer, der er udløst af ASA eller andre NSAID.

Non-selektive NSAID bør undgås: 

Forsigtighedsregler

Forsigtighed tilrådes ved: 

Bivirkninger

Skønsvis dør over 100 personer i Danmark hvert år  pga. NSAID-induceret gastro-intestinal blødning og perforation. Risikoen er størst hos ældre. Død pga. kardiovaskulære bivirkninger er ikke opgjort. I meget sjældne tilfælde kan også andre bivirkninger, fx knoglemarvsaplasi, medføre dødsfald. 

Gastro-intestinale bivirkninger 

Der kan opstå ventrikelulcera og ulcuskomplikationer som ventrikelblødning eller ventrikelperforation samt slimhindeulcerationer længere nede i tarmen, og dette kan opstå uanset præparatets formulering. 

Øvre dyspepsi angives af ca. 30%, og gastroskopisk påvises ventrikelulcerationer hos ca. 30%, men fundene korrelerer meget dårligt. 1,5% i langvarig NSAID-behandling får pr. behandlingsår kompliceret ulcus med en gastro-intestinal blødning eller perforation med en mortalitet på 10%. Risikoen er især høj hos patienter > 65 år, ved samtidig glukokortikoidbehandling, dårlig almentilstand og ved anamnestisk tidligere ulcussygdom. Risikoen øges med højere doser, og ses ved lavdosis ASA-behandling. Der er ligeledes risiko for nedre gastro-intestinal ulcus.
Andre mindre alvorlige gastro-intestinale bivirkninger (diarré eller obstipation) forekommer hos 1-10%.
Alvorlige gastro-intestinale bivirkninger forekommer også ved COX-2-selektive NSAID, men sjældnere. 

Kardiovaskulære(CV) bivirkninger
Behandling med NSAID synes generelt at kunne øge risikoen for arteriel trombose. Tromboserisikoen er specielt øget ved eksisterende CV sygdom eller ved disponerende faktorer hertil, og risikoen er generelt relateret til dosis og behandlingsvarighed. Visse præparater og doser er dog ikke sikkert fundet associeret til tromboserisiko, og en hel del præparater har indtil nu ikke været muligt at evaluere pga. utilstrækkelige data. 

Selektive COX-2-hæmmere var de første præparater, hvor en dosisafhængig øget risiko for kardielle og cerebrale tromboser blev påvist. Siden er øget risiko også påvist for visse non-selektive NSAID endog hos hjerteraske personer. En registerundersøgelse har således påvist dosisafhængig øget risiko for død eller AMI ved hjerteraske, ikke blot ved COX-2-hæmmere (absolut risikoøgning var 1 dødsfald pr. hhv. 14.000 og 20.000 behandlede pr. år), men også ved diclofenac (1 dødsfald pr. hhv. 77.000 behandlede pr. år) og i mindre grad ved ibuprofen (1 dødsfald pr. hhv. 432.000 behandlede pr. år) ⁽¹³⁸⁹⁾. I undersøgelsen var kun ovennævnte NSAID samt COX-2-selektive NSAID evaluerbare. Fundet af tromboserisiko også ved non-selektive NSAID er i overenstemmelse med en nylig publiceret metaanalyse inkluderende samme præparater ⁽¹⁷⁴⁹⁾ samt med tidligere fund i et stort amerikansk kohortestudie, hvor tromboserisikoen (AMI eller apopleksi) ved selektive COX-2-hæmmere i forhold til placebo var øget relativt x 2,5-3,9 afhængigt af præparat, dosering og patientgruppe. Den absolutte risikoforøgelse for celecoxib var dosisafhængig, og ved 400 mg eller 800 mg dgl. henholdsvis 1,3% og 2,1%.
Af Dansk Cardiologisk Selskab frarådes udover selektive COX-2-hæmmere også non-selektive NSAID med overvejende COX-2-hæmning, såsom etodolac, diclofenac, piroxicam og meloxicam til patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom grundet formodet større kardiovaskulær risikoprofil af disse stoffer.  Selskabets anbefalinger ved behov for NSAID er naproxen (≤ 500 mg dgl.) eller ibuprofen (≤ 1.200 mg dgl.). 

Pga. en vand- og natriumretinerende virkning af NSAID og dermed hæmning af loop-diuretikas effekt kan det være nødvendigt at øge dosis af loop-diuretika ved behandling af hjerteinkompensation eller hypertension. Samme mekanismer menes at være forklaringen på fundet i en dansk case-control-undersøgelse, hvor non-selektive NSAID (eksklusiv ASA) og COX-2-hæmmere synes at øge risikoen for atrieflimren, om end i ringe grad. 4-7 ekstra tilfælde af atrieflimren pr. 1.000 nye NSAID-brugere opstår pr. år. Naproxen og ibuprofen var også i denne undersøgelse forbundet med laveste risiko ⁽¹⁸⁹³⁾.

Allergiske reaktioner
Allergiske og allergilignende bivirkninger omfatter både hududslæt (herunder urticaria) og Quinckes ødem, rhinitis allergica med næsepolypper, astma og optræden af symptomer som ved serumsyge. I sjældnere tilfælde kan der forekomme anafylaktisk shock. Det er muligt, at de allergiske symptomer skyldes hæmningen af prostaglandinsyntesen med sekundær øget dannelse af leukotriener. Dette kan være forklaringen på en tilsyneladende "krydsallergi" mellem NSAID. Alvorlige hudreaktioner (hvoraf nogle var fatale, inkluderende eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) har været rapporteret, men meget sjældent. Risikoen synes at være størst den første måned, hvor enhver optræden af hududslæt, mucosalæsioner eller ethvert andet tegn på hypersensitivitet bør føre til behandlingsophør. 

Hæmatologiske bivirkninger
For flere af stofferne er der beskrevet enkelte tilfælde med udvikling af agranulocytose, trombocytopeni og aplastisk anæmi, heraf få med dødelig udgang. Den årlige incidens er < 1/100.000. Disse bivirkninger optræder hyppigst ved brug af fenylbutazon, som ikke bør anvendes til langtidsbehandling. ASAs hæmning af trombocytternes aggregationsevne er irreversibel i modsætning til de øvrige NSAID. Enkelte tilfælde af autoimmun hæmolytisk anæmi er beskrevet. 

Symptomer fra centralnervesystemet
Hovedpine, svimmelhed, konfusion og evt. kognitiv dysfunktion kan ses - og relativt hyppigt hos ældre. Sjældne bivirkninger er søvnforstyrrelser, depression og paræstesier. Sjældent er beskrevet tilfælde med aseptisk meningitis eller neuritis optica. Ved intoksikation kan ses koma og kramper. Hovedpine og svimmelhed forekommer særlig hyppigt ved behandling med indometacin (op til 30%) sammenlignet med øvrige NSAID. 

Hepatotoksicitet
Enzymstigninger, der tyder på påvirkninger af leverparenkymet, kan ses ved de fleste af disse stoffer. Forandringerne er sædvanligvis reversible ved seponering, men svær - undertiden kolestatisk - toksisk hepatitis er beskrevet i enkelte tilfælde.

Nyre- og urinvejssymptomer
En hæmning af nyrernes prostaglandiner ved brug af NSAID kan medføre: 

Forgiftning

Forgiftning med ASA, se » Acetylsalicylsyre (forgiftninger). 

Forgiftning med andre NSAID, se » NSAID (forgiftninger).
 

Interaktioner

Nogle NSAID giver øget virkning af en del farmaka ved hæmning af den enzymatiske omsætning i leveren. Dette gælder specielt ved samtidig indgift af fenylbutazon og phenytoin, ASA, valproat eller orale antidiabetika (sulfonylurinstoffer), samt ved samtidig indgift af fenylbutazon eller salicylsyrederivater og orale antikoagulantia.
Samtidig indgift af NSAID og ACE-hæmmere eller angiotensin-II-antagonister øger risikoen for nyreskader.
Hæmmet prostaglandinsynteseaktivitet i nyrerne medfører nedsat diuretisk effekt af loop-diuretika.
Prostaglandinhæmningen medfører muligvis NSAID-betinget nedsat antihypertensiv effekt af β-blokkere og thiaziddiuretika. Dette er vist for propranolol ved indgift af indometacin.
ASA medfører ved AK-behandling med vitamin K-antagonister en synergistisk hæmning af protrombintiden ved døgndoser > 2 g. ASA kan under visse omstændigheder potensere den trombocytfunktionshæmmende virkning af dipyridamol.
Ved behandling med højdosis methotrexat mindskes clearance betydeligt af samtidig NSAID-behandling. Ved lavdosis methotrexatbehandling er effekten af samtidig NSAID, inkl. ASA, beskeden eller ikke målelig, forudsat der er normal GFR. Tilsvarende er der ikke klinisk påvist øget bivirkningshyppighed ved samtidig behandling med NSAID og lavdosis methotrexat. Interaktionen er derfor kun klinisk relevant ved nedsat GFR. Hos patienter i lithiumbehandling er der beskrevet øget lithiumkoncentration med risiko for intoksikation ved samtidig indgift af NSAID. Salicylsyrederivater hæmmer den urikosuriske effekt af probenecid. 

Tilskud

Kun i ekstraordinære tilfælde bevilges enkelttilskud til selektive COX-2-hæmmere og i givet fald kun i 12 måneder, idet behandlingen bør finde sted med lavest mulig dosis i kortest mulig tid.
Hvis man vil søge om enkelttilskud til selektive COX-2-hæmmere, skal følgende forhold belyses i ansøgningen: 

Referencer