J
Infektionssygdomme, systemiske midler
Midler mod HIV
J05A
Inddeling af lægemidler efter virkningsmekanisme
HIV tilhører familien af retrovirus. Betegnelsen retrovirus hentyder til HIV's replikationscyklus. Den virale genetiske information oversættes "baglæns" fra RNA til DNA ved hjælp af et virusspecifikt enzym, en RNA-afhængig DNA-polymerase kaldet "reverse transcriptase" (RT). Funktionen af dette enzym er afgørende for syntesen af HIV.
Enzymets funktion kan blokeres af en række antivirale lægemidler, der kan inddeles i nukleosid og nukleotid-RT-hæmmere (NRTI) på den ene side og non-nukleosid-RT-hæmmere (NNRTI) på den anden.
HIV integreres i kromosomer ved hjælp af integraseenzymet, denne proces kan hæmmes af integrasehæmmere.
Umiddelbart efter syntesen og under frigørelsen af HIV fra den inficerede celle sker der en række enzymatisk styrede molekylære spaltninger og omlejringer i de nydannede viruspartikler (funktionel modning).
Det vigtigste enzym i denne proces er den HIV-specifikke protease. Stoffer, der hæmmer denne funktion, kaldes proteasehæmmere. Hæmning af den funktionelle modning af HIV resulterer i, at de nydannede viruspartikler ikke er infektiøse, så den videre spredning af infektionen blokeres.
Samling af kapsidet til en kegleformet strukturkan blokeres af kapsidhæmmere.
Når HIV inficerer en ny celle, bindes overfladeproteinerne til to forskellige receptorer, CD4 og kemokinreceptorerne CCR5 eller CXCR4. Denne binding inducerer dynamiske ændringer i virusproteinerne, som resulterer i, at viruskappen smelter sammen med cellemembranen, og at virus kommer ind i cytoplasmaet. Det er muligt at hæmme HIV's indtrængen i cellen på flere måder. Det kan være med lægemidler, der binder sig til den cellulære receptor CCR5. Det kan også være med lægemidler, der binder sig til den del af HIV´s kappe-proteiner, som interagerer med CD4-receptoren.
Kombinationsbehandling
Da HIV relativt hurtigt udvikler resistens over for antivirale lægemidler, anvendes der i dag kombinationsbehandling - oftest bestående af 3 antivirale lægemidler. Kombinationsbehandling med 3 lægemidler har i talrige kontrollerede studier vist sig at være overlegen i forhold til behandling med et eller de fleste kombinationer med to lægemidler. Samtidigt er det dog også blevet klart, at bestemte kombinationer med to lægemidler, hvoraf det ene har en bred genetisk barriere mod resistens, fra to forskellige klasser kan bruges til behandlingsnaive patienter samt som vedligeholdelsesbehandling.
Behandlingen fjerner ikke HIV fra patienten, men virusreplikationen bremses, immunsystemet restitueres, og risikoen for alvorlige opportunistiske følgesygdomme reduceres og er hos velbehandlede patienter meget lille.
Det er en fordel for alle patienter - uafhængigt af CD4-tal, at der indledes antiretroviral behandling. Det er vist, at en sådan behandling reducerer forekomsten af HIV-relaterede komplikationer såvel som ikke HIV-relaterede komplikationer. Samtidig eliminerer en succesfuld behandling smitsomheden.
Det er vist, at pause med behandlingen øger risikoen for død og komplikationer - også selvom immunsystemet er regenereret.
Behandlingsresponset monitoreres ved mængden af HIV-RNA i plasma.
En genotypisk resistensbestemmelse kan afsløre mutationer i patientens virus, som medfører nedsat følsomhed for de enkelte stoffer.
Den væsentligste årsag til resistensudvikling er mangelfuld eller uregelmæssig indtagelse af den ordinerede medicin. Det er derfor vigtigt nøje at støtte patienten under behandlingen og at skifte behandlingen, hvis den på grund af bivirkninger eller andre forhold ikke passer til patientens livsførelse.
Antiviral kombinationsbehandling af HIV-infektion er en specialistopgave, der hører hjemme på landets infektionsmedicinske afdelinger.
Tabel 2: Antiretrovirale lægemidler inddelt efter virkningsmekanisme
|
Virkningsmekanisme |
Generisk navn |
|---|---|
|
Reverse transcriptase-hæmmere |
Nukleosid-RT-hæmmere |
|
Nukleotid-RT-hæmmere Tenofovir1)2) |
|
|
Non-nukleosid/ nukleotid-RT-hæmmere |
|
|
Proteasehæmmere |
|
|
Integrasehæmmere |
|
|
Kapsid hæmmere Forhindre at de enkelte byggesten samler til et kegleformet kapsi. |
|
|
CCR5-hæmmere |
|
|
1) Emtricitabin og tenofovir anvendes endvidere til behandling af kronisk hepatitis B-virusinfektion. 2) Tenofovir findes som to forskellige prodrugs. * Fostemsavir er pt. udgået. |
|
Behandlingsvejledning
Dansk Selskab for Infektionsmedicin giver anbefalinger vedrørende antiretroviral behandling, se Guidelines og retningslinjer.
Antiretroviral behandling anbefales til alle HIV-smittede. Patienten informeres om behandlingens fordele for den enkelte persons helbred, behovet for livslang behandling (herunder vigtigheden af fuld compliance for at reducere risiko for resistens og øget sygdomsrisiko) samt behandlingens evne til at fjerne smitterisikoen. Det er vigtigt, at patienten er motiveret for behandlingen, før den påbegyndes.
Hos patienter med et CD4-tal under 350, HIV-relaterede symptomer, herunder akut HIV-infektion, bør behandlingen påbegyndes inden for dage til få uger. Der skal i disse tilfælde helt specielle grunde til at afstå fra behandling. Blandt asymptomatiske personer med højere CD4-tal kan forberedelserne til opstart af behandling strække sig over flere uger.
Vedrørende behandling af gravide (se specielle retningslinjer: "Antiviral behandling af gravide" på Guidelines og retningslinjer.
I tilfælde af erhvervsmæssig eller seksuel eksposition for HIV kan det være indiceret prompte at indlede en måneds antiviral behandling, såkaldt post eksposure profylakse (PEP) - se vejledning på hjemmesiden: Guidelines og retningslinjer. Der bør straks og inden behandlingsstart konfereres med en infektionsmedicinsk afdeling. Behandlingen bør indledes inden for 24 timer efter eksponering. Behandlingen består i dolutegravir/tenofovirdisoproxil/lamivudin.
Revurdering af behandlingen
Behandlingen skiftes, hvis der opstår
- Bivirkninger eller betydelig mistanke om sådanne.
- Skift fra præparater, hvor ny information indikerer ulemper fx. langtidsbivirkninger.
- Skift pga. lægemiddelinteraktion med samtidig brug af medicin for anden sygdom.
- Skift pga. af virologisk svigt af behandlingen.
Pre eksposure profylakse (PreP) gives til personer med høj risiko for at blive smittet med HIV. Det drejer sig om ikke HIV-smittede mænd, der har sex med mænd, med mange ubeskyttede ekspositioner. Behandlingen består af emcitriabin/tenofovirdisoproxil. Behandlingen er understøttet af mange CKT, der har vist betydende effekt på HIV-smitten.
Præparatvalg
Standardbehandlingen er trestofsbehandling med: tenofovir og emtricitabin eller lamivudin i kombination med integrasehæmmerne dolutegravir eller bictegravir. Alternativt kan dolutegravir og lamivudin anvendes.
Inden for HIV/AIDS findes en behandlingsvejledning fra Medicinrådet.
Bivirkninger
Mange antiretrovirale lægemidler medfører hyperkolesterolæmi og forhøjede triglycerider. Tidligere sås tillige et metabolisk syndrom med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi, lipoatrofi, lipohypertrofi), men med de lægemidler, der anvendes i dag, er syndromet meget sjældent. Der er dog tilkommet et nyt problem i form af overvægt blandt de behandlede patienter. Overvægten kan dels relateres til kulturelle elementer, køn (mest udtalt hos kvinder), men typen af den antivirale behandling synes ikke afgørende.
Nyrepåvirkning ses ved tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-behandling pga. tubulær påvirkning. Proteasehæmmerne kan give anledning til nyresten. Derudover hæmmer en række antivirale stoffer den tubulære sekretion af kreatinin, hvilket kan besværliggøre den biokemiske vurdering af den glomerulære filtration.
En alvorlig, men meget sjælden metabolisk bivirkning, der især er beskrevet under kombinationsbehandling med nukleosid-RT-hæmmere, er hyperlactatæmi og laktatacidose. Patogenesen menes at være en mitokondriedysfunktion.
Graviditet
Kombinationsbehandling med 3 lægemidler, evt. kombineret med elektivt sectio, reducerer risikoen for smitte til barnet fra ca. 25 % til under 0,5 %. Derfor bør gravide altid have optimal kombinationsbehandling, selvom der for en række, især nyere lægemidler og kombinationer af disse, er ret sparsom erfaring vedrørende uønsket fosterpåvirkning. Behandling indledes snarest muligt og fortsættes efter graviditeten og i amningsperioden.
To store databaser med mere end 35.000 eksponerede (alle kombinationer af behandling) gravide, heraf mere end 16.000 i første trimester, viser ikke tegn på en overhyppighed af medfødte misdannelser. Visse studier viser en lidt øget risiko for tidlig fødsel og lav fødselsvægt, men det er uklart, om og i hvilket omfang dette kan tilskrives behandlingen.
Amning
Amning frarådes som udgangspunkt, selv om risikoen for overførsel af virus formentlig er meget lav hos velbehandlede kvinder. De fleste antiretrovirale lægemidler udskilles i lav koncentration i modermælken. Der er stor erfaring, især fra udviklingslande, med behandling af nyfødte i terapeutisk dosering eller som profylakse uden tegn på bivirkninger hos ammede børn.
