Alfa-1-antitrypsin (alfa-1-proteinasehæmmer) er et glykoprotein, som produceres i leveren og hvis væsentligste funktion er at regulere de proteolytiske effekter af den neutrofile elastase, som frigøres fra neutrofile granulocyter i lungerne ved inflammatoriske tilstande.  

Medfødt mangel på alfa-1-anitrypsin skyldes mutationer af et genpar på kromosom 14. Den normale allel betegnes M, hvorfor den normale genotype betegnes PiMM og resulterer i koncentration af alfa-1-antitrypsin i blodet på over 22 μM. Den hyppigste årsag til svært nedsat mængde alfa-1-antitrypsin i blodet skyldes tilstedeværelse af allel Z, som i monozygot form (PiZZ) fører til koncentration under 11 μM. PiZZ er årsagen til ca. 95 % af alle tilfælde af svær alfa-1-antitrypsinmangel i Danmark, men der kendes mange andre genetiske varianter, hvor også allel S, som især forekommer i Sydeuropa, er associeret til øget forekomst af lungesygdom. I Danmark har ca. 5 % af befolkningen Z allelet, hvilket fører til, at der hvert år fødes ca. 40 børn med PiZZ genotypen og at ca. 2.500 danskere har denne genotype. Pi null (eller Pi-) allel, som sammen med Z (PiZ(null) eller alene (Pinull,null), betegner en meget sjælden tilstand med næsten umålelige værdier af alfa-1-antitrypsin i blod, giver en meget høj risiko for svær lungesygdom. 

Genotypen PiZZ medfører, at alfa-1-antitrypsin molekylerne får en ændret form, hvilket fører til, at en stor del af dem bliver degraderet intracellulært kort efter syntesen og at en betydelig andel polymeriserer i hepatocytterne, hvorved der dannes såkaldte inklusionslegemer, og kun ca. 10-15 % secerneres i blodet ⁽⁴⁷²⁹⁾.  

Klinisk er PiZZ associeret med øget forekomst af leversygdom, som neonatal hepatitis, cirrhose og hepatocellulær carcinom og til tidlig udvikling af emfysem hos rygere. Patogenesen bag udvikling af emfysem er et samspil mellem øget pulmonal udskillelse af neutrofil elastase fra leukocytterne som følge af rygning samtidig med en utilstrækkelig hæmning af elestasens nedbrydende effekt på grund af lave koncentrationer af alfa-1-antitrypsin. Denne ubalance fører til nedbrydning af lungevævet, hvilket resulterer i emfysem.  

Lungesygdommen bliver hos rygere manifest allerede i 30 til 40 års-alderen, hvor man ser udtalt emfysem og svær nedsættelse af FEV₁ og diffusionskapacitet.  

Mens alfa-1-antitryspinmangel ses hos ca. 1-2 % blandt alle patienter med KOL, udgør tilstanden en betydelig højere andel blandt dem, som bliver lungetransplanteret på grund af terminal KOL. Hos aldrig-rygere kan man hos personer med PiZZ også se udvikling af emfysem i en høj alder, men danske studier tyder ikke på en nedsat levelængde ⁽⁴⁷³⁰⁾. Personer som er heterozygote (PiMZ) har en alfa-1-koncentration på ca. 11-22 μM og har ikke øget risiko for udvikling af emfysem, medmindre der er andre risiko-faktorer til stede.  

Basisbehandling af patienter med KOL og alfa-1-antitrypsinmangel afviger ikke fra vanlig KOL-behandling og har fokus på rygestop, rehabilitering og inhalationsmedicin. Man har igennem mange år undersøgt effekterne af erstatningsterapi med intravenøs infusion af alfa-1-antitrypsin. Erstatningsterapi kan øge koncentrationen af alfa-1-antitrypsin i blod og lungevæv til relevante beskyttende niveauer, men den kliniske effekt er ikke påvist. Substitutionsterapi fører ikke til opbremsning af det årlige fald i FEV₁, som er det vanlige effektparameter ved langtidsstudier af KOL ⁽²⁷⁵⁴⁾. Et dobbeltblindet randomiseret studie har dog vist, at substitutionsterapi førte til et langsommere tab af lungetæthed målt på CT-scanning. Dette blev i studiet vurderet som et udtryk for langsommere progression af emfysem under substitutionsbehandling ⁽²⁷⁵³⁾. 

Medicinrådet anbefaler human alfa-1-antitrypsin som mulig standardbehandling til alvorlig alfa-1-antitrypsinmangel for patienter, som opfylder følgende kriterier ⁽⁵⁰¹⁹⁾:  

• Progredierende emfysem
• Koncentration af alfa-1-antitrypsin i blod < 11 μM
• FEV1 mellem 35-70 % af forventet værdi
• Dokumenteret rygeophør minimum seks måneder før behandlingsstart.