A
Fordøjelsesorganer og stofskifte
Hyperfenylalaninæmi
Hyperfenylalaninæmi (HPA) opstår som følge af en defekt omdannelse af fenylalanin til tyrosin. Hyppigst skyldes sygdommen patogene varianter i genet, der koder for enzymet fenylalaninhydrolase (PAH). Sygdommen benævnes da fenylketonuri (PKU). I sjældnere tilfælde skyldes HPA en defekt i et af de enzymer, der er involveret i biosyntese eller regeneration af PAH-enzymets nødvendige kofaktor tetrahydrobiopterin (BH4), som samlet kaldes BH4-defekter. HPA af en vis størrelse fører ubehandlet til irreversibel hjerneskade med flere neurologiske komplikationer. Ved BH4-defekter præges billedet især af udviklingshæmning, kramper og bevægelsesforstyrrelser.
Diagnostik
Neonatalscreening for hyperfenylalaninæmi foretages ved hælprøve 48-72 timer efter fødslen. Forhøjet fenylalanin (ref.værdi < 150 mikromol/l) med samtidig forhøjet fenylalanin/tyrosin ratio (ref.værdi < 1,5) er forenelig med fenylketonuri af klassisk type eller mildere typer, herunder mild HPA. Mere præcis fænotype afgøres af fenylalaninværdier ved opfølgning, barnets fenylalanin tolerance samt varianter fundet ved molekylærgenetisk analyse.
Behandlingsvejledning
Fenylketonuri (PKU) kan med godt resultat behandles fra fødslen med en fenylalanin restriktiv diæt med meget lav mængde af naturligt protein, hvorved indtaget af fenylalanin mindskes og fenylalanin i blodet kan holdes i terapeutisk niveau. En alternativ diætetisk behandling involverer udnyttelse af store neutrale aminosyrers, inkl. fenylalanins, fælles transport via LAT1-transporteren over blod-hjerne-barrieren, hvorved højt indtag i kosten af disse aminosyrer (eksl. fenylalanin) kan nedsætte transport af fenylalanin ind i hjernen. Hos patienter, som har en restaktivitet af PAH-enzymet, og som responderer på BH4 (i form af Sapropterin), kan tilførsel af BH4 medføre en øget omsætning af fenylalanin, så fenylalanin i blodet sænkes til terapeutisk niveau. BH4 anvendes som udgangspunkt som tillægsbehandling til diæt, der dog kan gennemføres mindre restriktivt. Endelig kan fenylalanin i blodet reduceres ved anvendelse af fenylalaninammoniaklyase (rAvPAL).
Sapropterin er en syntetisk udgave af naturligt forekommende 6R-BH4, som er kofaktor for både fenylalanin-, tyrosin- og tryptofanhydrolaserne. Hos patienter med BH4-defekter, som responderer på BH4, kan substitutionsbehandling med sapropterin kompensere for denne mangel, men behandlingen skal suppleres med bl.a. L-dopa, carbidopa, 5-hydrotryptofan, calciumfolinat og evt. proteinbegrænset diæt, afhængigt af den specifikke enzymdefekt.
Fenylalaninammoniaklyase (rAvPAL, pegvaliase) omdanner fenylalanin til ammoniak og trans-kanelsyre, som primært elimineres ved metabolisering i leveren. Herved kan fenylalanin i blodet reduceres til terapeutiske interval.
Bemærk: Behandlingen er en specialistopgave og bør forestås af læger med særligt kendskab til hyperfenylalaninæmi.
Referencer
5381. Susan Waisbren, Barbara K Burton, Annette Feigenbaum et al. Long-term preservation of intellectual functioning in sapropterin-treated infants and young children with phenylketonuria: A seven-year analysis. Mol Genet Metab. 2021; 132(2):119-27, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33485801/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
5230. Burton BK, Longo N, Vockley J et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: Results of the phase 2 dose-finding studies with long-term follow-up. Mol Genet Metab. 2020; 130:239-46, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32593547/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
4696. Qu J, Yang T, Wang E et al. Efficacy and safety of sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonu-ria: A meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Clin Pharmacol. 2019; 85(5):893-99, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30720885 (Lokaliseret 3. marts 2022)
4858. Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A et al. International best practice for the evaluation of responsiveness to sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2019; 127(1):1-11, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31103398 (Lokaliseret 3. marts 2022)
5231. Longo N, Dimmock D, Levy H et al. Evidence- and consensus-based recommendations for the use of pegvaliase in adults with phenylketonuria. Genet Med. 2019; 21:1851-67, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30546086/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
5232. Longo N, Zori R, Wasserstein MP et al. Long-term safety and efficacy of pegvaliase for the treatment of phenylketonuria in adults: combined phase 2 outcomes through PAL-003 extension study. Orphanet J Rare Dis. 2018; 13:108, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29973227/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
5234. Harding CO, Amato RS, Stuy M et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: A pivotal, double-blind randomized discontinuation Phase 3 clinical trial. Mol Genet Metab. 2018; 124:20-6, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29628378/ (Lokaliseret 9. marts 2022)
3337. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017; 12(1):162, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29025426 (Lokaliseret 22. februar 2022)
2728. Qi Y, Mould DR, Zhou H et al. A prospective population pharmacokinetic analysis of sapropterin dihydrochloride in infants and young children with phenylketonuria. Clin Pharmacokinet. 2015; 54(2):195-207, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25338975 (Lokaliseret 2. maj 2023)
2500. Greene CL, Longo N. National Institutes of Health (NIH) review of evidence in phenylalanine hydroxylase deficiency (phenylketonuria) and recommendations/guidelines for therapy from the American College of Medical Genetics (ACMG) and Genetics Metabolic Dietitians International (GMDI). Mol Genet Metab. 2014; 112(2):85-6, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24745849 (Lokaliseret 27. april 2023)
