A
Fordøjelsesorganer og stofskifte
Metakromatisk leukodystrofi (MLD)
Metakromatisk leukodystrofi skyldes en autosomal recessiv arvelig mangel på det lysosomale enzym, arylsulfatase A. Mangel på enzymet medfører ophobning af sulfatid eller galactosylceramid-sulfat i særlig det centrale og perifere nervesystem, hvor det medfører ødelæggelse af myelin med demyelinering til følge. MLD optræder i tre forløbsformer: sen-infantil med debut før 30-måneders-alderen (60 %), juvenil med debut i alderen fra 30 måneder til 16 år (25 %) og adult MLD fra 16-års-alderen (15 %). Den juvenile form kan opdeles i tidlig (30 måneder -7 år) og sen (7-16 år). Progressionshastighed falder og overlevelsen stiger med faldende debutalder; manifestationer inkluderer adfærdsændringer, regression af kognitive færdigheder, nedsat syn og hørelse og motoriske problemer med hypotoni, dårlig koordination, faldtendens, kraftnedsættelse, spasticitet og tegn på perifer neuropati.
Diagnostik
Diagnosen stilles ved bestemmelse af arylsulfatase A aktivitet i leukocytter efterfulgt af molekylærgenetisk analyse, oftest som del af helgenomsekventering, med påvisning af biallele patogene varianter i ARSA-genet.
Behandlingsvejledning
Udover symptomatisk behandling af ovenstående manifestationer inkluderer mere specifikke behandlingstilbud allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation i en kontekst af anvendelse af atidarsagene autotemcel.
Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation kan anvendes til præsymptomatiske/tidlige symptomatiske patienter med juvenil eller adult MLD, hvorimod det ikke rekommanderes for sen-infantil MLD.
Atidarsagene autotemcel er en genterapi, der indeholder en autolog CD34+-celleberiget population indeholdende hæmatopoietiske stam- og progenitorceller (HSPC) transduceret ex vivo ved hjælp af lentiviral vektor, der koder for det humane arylsulfatase A (ARSA)-gen. Det medfører efter transplantationen vedvarende over-ekspression af arylsulfatase A enzymet hos patienten, hvorved progression af kliniske symptomer kan bremses. Behandlingen kan tilbydes asymptomatiske patienter med sen-infantil og tidlig juvenil MLD samt tidligt symptomatiske patienter med tidlig juvenil MLD, som er i stand til at gå uden støtte og inden debut af kognitiv svækkelse. Klinisk opfølgning har vist signifikant øget overlevelse, forbedret motorisk funktion og bevarelse af kognitivt funktionsniveau, særligt for præsymptomatiske patienter.
Andre genterapier og enzymerstatningsterapi er under klinisk afprøvning. Effekt af aatidarsagene autotemcel hos sen-juvenile MLD patienter er ligeledes under afprøvning.
Bemærk: Behandlingen er en specialistopgave og skal forestås af læger med særligt kendskab til metakromatisk leukodystrofi og af læger med særligt kendskab til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).
Revurdering af behandling
Ikke relevant for behandling i en kontekst af atidarsagene autotemcel, som er en engangsbehandling. Opfølgning på sygdommens manifestationer er vedvarende vigtigt.
Referencer
6946. Asbreuk MABC, Schoenmakers DH, Adang LA et al. Metachromatic Leukodystrophy: New Therapy Advancements and Emerging Research Directions. Neurology. 2025; 105(2), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40577679/ (Lokaliseret 21. april 2026)
6947. Schoenmakers DH, Asbreuk MABC, Martin T et al. Key lessons from the first international treatment eligibility committee: the case of metachromatic leukodystrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2025; 57:72-81, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40482356/ (Lokaliseret 21. april 2026)
6948. Fumagalli F, Calbi V, Gallo V et al. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025; 392(16):1609-1620, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40267426/ (Lokaliseret 21. april 2026)
6139. Schoenmakers DH, Mochel F, Adang LA et al. Inventory of current practices regarding hematopoietic stem cell transplantation in metachromatic leukodystrophy in Europe and neighboring countries. Orphanet J Rare Dis. 2024; 19(1):46, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326898/ (Lokaliseret 15. april 2024)
6949. Adang LA, Bonkowsky JL, Boelens JJ et al. Consensus guidelines for the monitoring and management of metachromatic leukodystrophy in the United States. Cytotherapy. 2024; 26(7):739-748, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38613540/ (Lokaliseret 21. april 2026)
6140. Horgan C, Watts K, Ram D et al. A retrospective cohort study of Libmeldy (atidarsagene autotemcel) for MLD: What we have accomplished and what opportunities lie ahead. JIMD Rep. 2023; 64(5):346-52, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701322/ (Lokaliseret 15. april 2024)
6141. Armstrong N, Olaye A, Noake C et al. A systematic review of clinical effectiveness and safety for historical and current treatment options for metachromatic leukodystrophy in children, including atidarsagene autotemcel. Orphanet J Rare Dis. 2023; 18(1):248, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37644601/ (Lokaliseret 15. april 2024)
6142. Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022; 399(10322):372-383, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35065785/ (Lokaliseret 15. april 2024)
5686. Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for earlyonset metachromatic leukodystrophy: long-term results. The Lancet. 2002; 399:372-83, https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(21)02017-1.pdf (Lokaliseret 21. april 2026)
5687. Gomez-Ospina N, Adam MP, Feldman J et al. Arylsulfatase A Deficiency. GeneReviews. 1993 (updated 2024), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301309/ (Lokaliseret 15. april 2024)
