Anvendes til behandling af infektioner, forårsaget af herpes simplex virus og varicella-zoster-virus og til forebyggelse af recidiver af herpes simplex virus. Se endvidere tabel 1 i  Midler mod herpesvirus. 

Mindre alvorlige tilfælde af herpes simplex og varicella zoster virusinfektion behandles oralt med valaciclovir, som sammenlignet med oral aciclovir har fordele i form af bedre absorption og frembyder færre daglige doseringer. 

Valaciclovir er i sammenligning med aciclovir vist at have signifikant hurtigere smertelindrindende effekt på zoster-relaterede smerter og at være associeret med signifikant lavere forekomst af postherpetisk neuralgi. 

Ved livstruende og andre alvorlige infektioner anvendes intravenøs behandling med aciclovir. Det drejer sig om herpes hos nyfødte (herpes neonatorum), herpes encefalitis og primær genital herpes med udtalte almene symptomer samt ved VZV-infektion med CNS-involvering. Intravenøs indgift af aciclovir, evt. oralt valaciclovir, foretrækkes også ved behandling af herpes simplex virus- og varicella zoster virus-infektioner hos immunsupprimerede patienter. 

Aciclovir øjensalve er førstevalg ved herpes simplex keratitis. Behandlingen begyndes så tidligt i sygdomsfasen som muligt, da virkning opnås, så længe der foregår en virusformering i epitelcellerne. Oral profylakse har i store undersøgelser vist sig at være effektiv mod recidiv. Se endvidere Antivirale øjenmidler og Midler mod herpes (hudmidler).
Se endvidere Midler mod herpesvirus.