Søgning efter: "Fokus"

Lægemiddeludvikling (...fokus på epigenetiske forandringer som årsag til sygdom. Dette kan fx foranlediges via reversible modifikationer af DNA'et eller de proteiner, som DNA'et er pakket omkring (histoner). Genetisk modifikation af mus En anden udbredt teknik er genetisk modifikation af mus. Oprindeligt blev teknikken udviklet til at fjerne specifikke gener fra musens genom, hvorved man fik fremstillet knock-out mus, men siden har man bl.a. udviklet teknikken, så man fx kan indføre mutationer i musen, såkaldte knock-in mus, og dermed efterligne mutationer fundet i mennesker. Disse genetiske modifikationer har været med til at afdække den fysiologiske funktion af en lang række gener, og samtidigt har de ofte kunnet indikere, om generne var involveret i udviklingen af sygdom og dermed kunne være lægemiddel -targets . De ændringer blev oprindeligt indført via homolog rekombination, der var tidskrævende og begrænset til anvendelse i mus. CRISPR De sidste par år har en ny gen-editeringsteknik, kaldet 'CRISPR/Cas9' revolutioneret mulighederne for genetisk modifikation, idet den er meget hurtigere og kan anvendes på mange flere arter inkl. rotter, grise og mennesker. Man kan således nu indføre genetiske modifikationer i vigtige dyremodeller og potentielt lave genterapi baseret på CRISPR/Cas9-teknikken. Teknikken er endnu så ny, at der ikke er udviklet lægemidler baseret på den, men den har allerede ført til nye vigtige dyremodeller og den første genmodifikation i mennesker i Kina, som dog har ført til store etiske diskussioner. De fleste anser stadig teknikken for at være for præmatur til anvendelse til genterapi, idet CRISPR/Cas9 ikke er 100 % præcis og således kan medføre utilsigtede mutationer. RNA-interrerens En anden nyere teknik er anvendelse af RNA-interferens (RNAi) til at nedregulere ekspressionen af specifikke gener. I praksis kan man enten indgive korte RNA-sekvenser (siRNA) i celler, væv eller hele dyr, eller man kan lave knock-down mus, hvor cellerne i et givet væv modificeres, så de selv udtrykker den korte RNA-sekvens. På samme vis som en knock-out mus kan man hermed fjerne/nedregulere ekspressionen af et givet gen og herefter få indsigt i dets fysiologiske funktion og terapeutiske potentiale. En tilsvarende teknik baseret på DNA 'anti-sense ' kan også anvendes til at reducere udtrykket af et gen ved at indgive nukleotidsekvenser, der er komplimentære til en del af DNA-sekvensen på det gen, man gerne vil ramme. Typisk anvendes modificerede nukleotider som 'locked nucleic acid' (LNA) og ' peptide nucleic acid' (PNA), der har bedre egenskaber end DNA; såsom større resistens for at blive nedbrudt af nukleaseenzymer. mRNA-vacciner mRNA-vacciner er udviklet med en ny ikke-infektiøs vaccineteknologi og indeholder hverken aktivt eller inaktivt virus. COVID-19 vaccinen, Comirnaty (Pfizer/BioNTech) er mRNA-vacciner, se COVID-19 . Transcriptomics og proteomics I de seneste år har transcriptomics og proteomics også fundet anvendelse ved target- identifikation. Førstnævnte teknologi måler indholdet af mRNA i et givet væv ved hjælp af fx genchips , og sidstnævnte teknologi bestemmer vævets indhold af proteiner. Ved at sammenligne raskt og sygt væv kan man således undersøge, hvilke gener der op- eller nedreguleres, hvilket kan indikere, at de er involveret i sygdommen og dermed potentielt er lægemiddel -targets . Disse og andre -omics-teknologier har ført til akkumulering af enorme datasæt ('Big data'), som man i stigende grad bruger i 'Articifical Intelligence (AI)' og 'Machine learning' computerteknikker til at analysere. Validering af targets Der er dog langt fra at vise, at et target er involveret i en given sygdom, til at vise, at det også kan anvendes terapeutisk. Validering af et target vil således ofte indebære, at man udvikler et stof med den ønskede farmakologiske virkning på det pågældende target og efterfølgende viser, at det har den forudsagte terapeutiske virkning i en dyremodel for sygdommen. Her står man dog ofte over for det problem, at man langt fra altid har en god dyremodel, der præcist svarer til sygdommen i mennesker. Et andet problem er forskel i fx farmakokinetik og -dynamik mellem dyremodellen og mennesker. Den endelige validering af et nyt target får man først, når det nye stof har været afprøvet hos mennesker i kliniske forsøg. Lægemiddelmodaliteter Small molecules Small molecules er lavmolekylære kemiske forbindelser, typisk med en molekylvægt under ca. 900 Da. De passerer ofte cellemembraner via passiv diffusion og interagerer med intracellulære eller membranbundne proteiner, såsom enzymer, receptorer eller ionkanaler. Virkningsmekanismen består typisk i selektiv binding til et biologisk target, hvorved enzymaktivitet eller signal transduktionen enten inhiberes eller aktiveres. Small molecules syntetiseres som regel ved kemisk syntese og udgør en stor andel af konventionelle farmaceutiske præparater, blandt andet inden for behandling af infektionssygdomme, metaboliske sygdomme og cancer. Deres relativt lille størrelse, kemiske stabilitet og gunstige farmakokinetiske egenskaber muliggør ofte oral administration. Peptider Peptider som lægemidler er korte kæder af aminosyrer, der fungerer som biologisk aktive molekyler med høj specificitet over for deres molekylære mål, såsom receptorer, enzymer eller signalproteiner. De anvendes terapeutisk til at efterligne eller modulere kroppens egne peptidhormoner og signalmolekyler og spiller en vigtig rolle i behandling af blandt andet metaboliske sygdomme, hormonelle lidelser og visse former for cancer. Peptidbaserede lægemidler er karakteriseret ved høj målselektivitet og relativt lav toksicitet, men deres kliniske anvendelse kan være begrænset af lav stabilitet over for enzymatisk nedbrydning samt begrænset oral biotilgængelighed. Derfor administreres de ofte parenteralt fx via subkutan eller intravenøs injektion. Antistoffer Antistoffer som lægemidler er biologiske behandlinger baseret på monoklonale antistoffer, som er designet til selektivt at binde til specifikke antigener, typisk proteiner på celleoverflader eller opløste signalmolekyler. Ved denne binding kan antistofferne enten blokere biologiske signalveje, neutralisere sygdomsfremkaldende molekyler eller markere celler til destruktion via immunsystemet. Antistofbaserede lægemidler anvendes bredt inden for behandling af blandt andet cancer, autoimmune sygdomme og inflammatoriske tilstande. De produceres typisk ved rekombinant DNA-teknologi i levende cellekulturer og karakteriseres ved høj målselektivitet, men også ved relativt stor molekylestørrelse, hvilket ofte nødvendiggør parenteral administration fx via intravenøs eller subkutant injektion. Udvælgelse af potentielle lægemiddel-hits Første skridt i moderne lægemiddeludvikling er altså udvælgelse af target , og herefter vil man normalt identificere hits - dvs. stoffer, der har den ønskede farmakologiske virkning - såsom at aktivere eller hæmme proteinet. I langt de fleste tilfælde vil man få adskillige hits ud af en screening. Denne kan så optimeres ved medicinalkemi, hvor den kemiske struktur ændres systematisk og sammenholdes med farmakologiske og andre biologiske parametre som fx farmakokinetiske og toksikologiske egenskaber (kaldes ofte for ADME-Tox: A bsorption, D istribution, M etabolism, E xcretion and Tox icology). ADME-Tox-karakteriseringen accelererede især efter, at undersøgelser viste, at mange stoffer fejlede i klinikken pga. manglende biotilgængelighed eller uventede bivirkninger. Problemet i begyndelsen af den nye æra var, at man nu kunne identificere langt flere stoffer, end man efterfølgende kunne karakterisere mht. ADME-Tox-egenskaber. Dette har ført til udvikling af langt mere effektive in vitro- tests. Denne udvikling har således gjort det muligt at frasortere problematiske stoffer, inden de dyre og langsomme prækliniske og kliniske faser påbegyndes. Computerprogrammer For at forbedre hit -identifikation og -optimering samt ADME-Tox-karakterisering arbejdes der ihærdigt med udvikling af computerprogrammer, der kan forudsige, hvordan et kemisk stof binder til sit target og dets farmakokinetiske og toksikologiske egenskaber. Sådanne programmer bruges i stigende grad i forbindelse med udvælgelse og optimering af potentielle lægemiddel-hits. De computermæssige forudsigelser er i de seneste år blevet forbedret betragteligt af et stigende antal tredimensionelle strukturer af de proteiner, som stofferne binder til, opnået ved en teknik kaldet røntgenkrystallografi. De samlede data fra in vitro testningen vil føre til udvælgelse af nogle få lægemiddelkandidater, som vil gå videre i den prækliniske udvikling. Præklinisk og klinisk lægemiddeludvikling Formålet med den prækliniske udvikling er at nå frem til én lægemiddelkandidat, som kan bringes i human klinisk testning via en Investigational New Drug (IND)-ansøgning til myndighederne. Denne prækliniske udvikling vil typisk omfatte dele af de tidligere nævnte in vitro studier og herudover farmakologiske og ADME-Tox studier in vivo i dyremodeller. Herudover vil man undersøge, hvordan lægemiddelstoffet bedst produceres i den nødvendig kvantitet og kvalitet, hvordan det bedst formuleres til et lægemiddel, og dets stabilitet. Især de kroniske toksikologistudier in vivo er langvarige, så den prækliniske udvikling tager typisk 1-5 år at gennemføre. Formålet med den efterfølgende humane kliniske afprøvning er at kortlægge lægemidlets sikkerhed og effekt mod sygdommen. Denne afprøvning er inddelt i tre kliniske faser: Fase 1 Udføres typisk på et mindre antal (20-80) raske forsøgspersoner eller patienter i stigende doser med henblik på at kortlægge den humane farmakokinetik og maksimale dosis, og indlede undersøgelser af lægemidlets sikkerhed i mennesker. Fase 2 Udføres typisk på nogle få hundrede patienter for at undersøge lægemidlets effekt mod sygdommen og etablere dosis til anvendelse i den efterfølgende store fase 3-undersøgelse. Det stigende antal personer og den længere behandlingsvarighed i forhold til fase 1 gør det muligt at kortlægge mere sjældne bivirkninger. Fase 3 Udføres typisk på nogle få tusinde patienter med det formål at bestemme lægemidlets effekt mod sygdommen, dets sikkerhed/bivirkninger og sammenligne det med den nuværende standardbehandling. Hvis alt går vel, fører den humane kliniske afprøvning til en New Drug Application (NDA) hos myndighederne og deres godkendelse af lægemidlet til markedsføring. Læse mere om godkendelse og kontrol hos Lægemiddelstyrelsen . Fase 4 Den kliniske udvikling tager typisk 2-10 år og efterfølges normalt af en fase 4-undersøgelse, hvor lægemidlets effekt og sikkerhed følges post-marketing for at optimere dets brug og monitorere fx forekomsten af sjældne bivirkninger . Man vil efterfølgende ofte afprøve lægemidlet mod andre sygdomme, hvor samme target er involveret, for dermed at udvide dets indikationsområde. Dette sparer mange ressourcer/tid i forhold til udvikling af et helt nyt lægemiddel, idet man ofte vil kunne genbruge de prækliniske og fase 1-studier og gå direkte til at teste lægemidlet i fase 2 mod den nye sygdom. Optimering af den kliniske fase i lægemiddeludviklingen Der er fokus på at optimere den kliniske fase, da det er den absolut dyreste del af lægemiddeludviklingen. Der er meget at vinde ved bl.a. at reducere antallet af stoffer, der fejler. Kun ca. 10 % af de stoffer, der starter i fase 1-studie, ender med at komme på markedet, og jo længere de når, inden de fejler - jo dyrere er det. Der er øget fokus...)

Smerter set fra et bio-psyko-socialt perspektiv (...fokuseres på individets oplevelse af sygdom, hvorved modellen rummer, at personer med målbare patofysiologiske afvigelser måske ikke føler sig syge, hvorimod andre personer ikke føler sig raske på trods af, at der ikke kan påvises biologiske forandringer. Det afgørende bliver derfor, hvorvidt en person søger behandling i sundhedssystemet og derved påtager sig sygerollen. Ifølge den BPS-model må lægen/behandleren, ud over udredning for patofysiologiske eller biologiske afvigelser, også interessere sig for den dysfori eller dysfunktion, som har ført patienten til læge/behandler, samt være interesseret i hvilke psykologiske eller sociale faktorer der kan have spillet ind på patientens sygdomsopfattelse (6031) (6032) . Hvad er smerter? Den internationalt anerkendte definition på smerter er: ”En ubehagelig sensorisk og emotionel oplevelse forbundet med, eller som ligner hvad der forbindes med, vævsskade eller truende vævsskade” Terminology | International Association for the Study of Pain (iasp-pain.org). Ud fra smertedefinitionen er smerte altså en ubehagelig oplevelse, som både har en sensorisk og en emotionel komponent, og som desuden kan være til stede på trods af manglende vævsskade. Smerte er altså et yderst komplekst fænomen, som ikke kan rummes af en BM-forståelses model. Denne kompleksitet kan derimod fint rummes af den BPS-model. Smertesystemet kan overordet beskrives som en række af forskellige neurobiologiske processer, herunder: aktivering af perifere sensoriske nervefibre transmission til cortex modulation på medulært og/eller cortikalt niveau og tolkning og bevidstgørelse (6033) . Disse processer er dog ikke hierarkiske, og smerte kan fx også induceres uden aktivering af perifere nerveimpulser. Især ved akutte smerter vil der typisk være tale om aktivering af perifere nociceptive nervefibre, men perifer eller central sensibilisering kan medføre, at andre typer af sensoriske nervefibre også kan transmittere smertesignaler. Signalerne sendes via rygmarven både til sensomotorisk cortex og til kortikale områder, som er involveret i emotionel regulering og kognitiv evaluering. Den sensoriske komponent af smerten (smertesensationen) omfatter smertens lokalisation, intensitet og karakter. Den emotionelle komponent (lidelsen) omfatter både en kognitiv evaluering (fare), et autonomt respons (øget arousal) og et emotionelt ubehag (frygt). Signalerne bliver moduleret på medullært og/eller kortikalt niveau, hvor de kan dæmpes eller forstærkes. Endelig bearbejdes og tolkes alle disse informationer i netværk i hjernen (salience/filter netværk), hvorved de bevidstgøres og integreres til en smerteoplevelse (6033) . Set fra et evolutionært perspektiv har smertesystemet en vigtig funktion i forhold til at sikre vores overlevelse. Især akutte smerter har en oplagt adaptiv funktion, idet nociceptive signaler fra skadet eller nærved skadet væv sikrer et tilpasningsrespons, som forebygger yderligere skade og sikrer optimale betingelser for heling. Smertesystemet skal dog ikke blot beskytte os her og nu, men har også til opgave at forebygge fremtidige skader. Tidligere erfaringer med smerter eller socialt tillærte erfaringer kan derfor medføre, at smertesystemet bliver mere sensitivt. Dette fænomen kaldes populært ”røgalarms princippet”. Evolutionært set opvejes ulempen ved mange evt. falske alarmer af fordelen ved at registrere en regulær fare rettidigt (6034) . Eksempel 1: Hans H. 45 år Hans får pludseligt ondt i ryggen under havearbejde. Han har for 5 år siden haft en diskusprolaps i lænderyggen, som det tog 6 måneder at komme sig over. Smerterne i ryggen minder meget om smerterne fra dengang, og han skynder sig at stoppe med havearbejdet. Hans går straks i seng og tager noget smertestillende. Hans er bange for, at han kan provokere en ny diskusprolaps, hvis han gør de forkerte bevægelser, og han vælger at sygemelde sig den næste uge. Hans kone er også meget bekymret og overtager hans opgaver i familien, så Hans kan hvile sig. Eksempel 2: Grete G. 38 år Grete får pludseligt ondt i ryggen, mens hun er til fitness træning. Grete har før prøvet at få et hold i ryggen, og sidst fik hun at vide af sin massør, at det var godt at bevæge sig for at løsne låsninger i ryggens led. Grete fortsætter derfor sin træning stille og roligt, mens hun forsøger at undgå øvelser, der provokerer smerterne. Efter træning går hun i sauna, og hun kan mærke, at det lindrer lidt. På vej hjem fra træning er Grete ved godt mod, og tænker at det nok bare vil tage et par dage, før smerterne er bedre. Hun udfører sine opgaver i familien, som hun plejer. Når en person oplever smerter, vil det føre til et adfærdsmæssigt respons, som er formet af mange faktorer, herunder personens tolkning af smerternes betydning, generelle overbevisninger om smerter, kognitive faktorer (fx katastrofetanker) og emotionelle faktorer (fx negativ affekt). Denne adfærd vil yderligere kunne forstærkes af sociale faktorer (fx adgang til social støtte) eller miljømæssige faktorer (fx konsekvenser af adfærden). Smerteadfærd er derfor ikke altid adaptiv, og kan som konsekvens af alle de ovenfor nævnte faktorer blive dysfunktionel i stedet. Dysfunktionel smerteadfærd kan ved langvarige smertetilstande medføre et funktionstab, der kan stå i væsentlig kontrast til de rent fysiske forandringer (6035) . Dette understreger igen, hvorfor vi kommer til kort med den BM-model, når det gælder smerter. Forståelse af smerter i et bio-psyko-socialt perspektiv Udover at smerter altid har en kognitiv/emotionel komponent og er ledsaget af smerteadfærd, påvirker forskellige kognitive, emotionelle, adfærdsmæssige og sociale faktorer smerteoplevelsen i en positiv eller negativ retning (tabel 1). De vigtigste af disse faktorer beskrives kort i det følgende. Tabel 1. Eksempler på kognitive, emotionelle, adfærdsmæssige og sociale faktorer der påvirker smerteoplevelsen og funktionsniveauet Kognitive faktorer Emotionelle faktorer Adfærdsmæssige faktorer Sociale faktorer Beskyttende faktorer Positive overbevisninger om smerter Tillid til egen mestring Kognitiv fleksibilitet Positiv affekt Resiliens over for stress Tryg tilknytning Fleksible strategier Fleksibel balance mellem aktivitet og hvile Fysisk aktivitet God søvn Høj grad af social støtte Højt uddannelses niveau Økonomisk sikkerhed Forværrende faktorer Smerte katastrofering Følelse af hjælpeløshed Kognitiv ufleksibel Negativ affekt Angst Frygt Depression PTSD Utryg tilknytning Ufleksible strategier Undgåelses mønster* Overaktivitets mønster* Beskyttende muskelværn (guarding) Lav grad af social støtte Dysfunktionel støtte Lavt uddannelses niveau Økonomisk usikkerhed * se beskrivelse under afsnit om avoidance-endurance modellen Emotionelle og kognitive faktorers betydning Smertens primære emotionelle komponent er frygt, som er med til at aktivere et stress respons, der skal gøre os parat til handling (kamp/flugt) i tilfælde af fare. For at der kan foregå en hurtig og effektiv tolkning af, om smerter repræsenterer en trussel, foretager hjernen en automatisk kognitiv evaluering på baggrund af tillærte erfaringer, overbevisninger og forventninger. En person med negative erfaringer kan have en tillært overbevisning om, at smerter betyder, at der er noget alvorligt galt, hvorimod en anden person med positive erfaringer i stedet kan have en tillært overbevisning om, at smerter er en nødvendig konsekvens af livet. Tillærte overbevisninger vil påvirke disse personers adfærd, som kan variere fra ”jeg må passe meget på mig selv”, til ”det skal trænes væk”. Det betyder, at den præcist samme fysiske skade kan give anledning til meget forskellig tolkning og adfærd fra person til person afhængigt af den kognitive evaluering (6035) . Frygt er som regel et kortere varende respons på smerter, men kan afløses af en mere vedvarende bekymring, som øger opmærksomheden på smerterne og dermed kan forstærke dem. En af de mest velkendte og velundersøgte fænomener, som kan forstærke smerteoplevelsen og medføre et dysfunktionelt adfærdsmæssigt respons, er smerte katastrofering (pain catastrophizing) (6036) . Smerte katastrofering er defineret som et negativt tankemønster, som aktiveres i forbindelse med smerte eller truende smerte. Kerne symptomerne er: magnifikation rumination og oplevelse af hjælpeløshed. En person med dette tankemønster, vil have øget negativ opmærksomhed rettet mod smerter og vil have tendens til at tolke relativt neutrale signaler som katastrofale. Smerte katastrofering er associeret med en dårlig prognose for at få et positivt resultat efter kirurgi, og med en øget risiko for at akutte smerter udvikler sig til kroniske smerter (6035) (6036) . Der er udviklet spørgeskemaer til at identificere smerte katastrofering, som også er oversat til dansk (6037) . Som konsekvens af negative overbevisninger, katastrofetanker og/eller dysfunktionel smerteadfærd er langvarige smerter ofte ledsaget af negative affekter som fx håbløshed, frustration, angst m.m. Hos personer, som i forvejen har en psykisk lidelse præget af negativ affekt (angst, depression), kan smerteoplevelsen forstærkes og øge risikoen for, at akutte smerter udvikles til kroniske smerter. Der ser ud til at være en særlig stærk sammenhæng mellem forekomsten af PTSD og øget risiko for udvikling af langvarige smerter og smerterelateret funktionsnedsættelse. Det er derfor vigtigt at kunne vurdere om en patient, som søger behandling for smerter, har depression, angst eller PTSD, idet relevant behandling heraf potentielt kan forbedre prognosen for behandlingen af smerterne (6035) (6036) . Hans H. 45 år, fortsat: Der er gået 5 måneder, siden Hans fik smerter i ryggen under havearbejde. Hans er blevet scannet, og der er ikke fundet nogen diskusprolaps, men Hans har fået at vide, at der er noget slidgigt i ryggen. Han har trods de gode nyheder alligevel fået mere ondt i ryggen. Hans er meget bekymret for smerterne, og for at de betyder, at hans ryg er blevet svag pga. slidgigt og den tidligere diskusprolaps. Han kan nu klare de lettere opgaver i familien, men hans kone har overtaget støvsugningen og gulvvask. Hans er stadig sygemeldt fra sit arbejde, og han føler, det hele er håbløst. Han er bekymret for sin fremtid og for familiens økonomi. Grete G. 38 år, fortsat: Der er gået 5 måneder, siden Grete fik smerter i ryggen under fitness træning. Grete har ikke fået det bedre med smerterne endnu. Grete har været hos kiropraktor og fået manipulation, og kiropraktoren har forsikret hende om, at der ikke er noget alvorligt galt med ryggen. Grete går også til massør hver uge, og får at vide at hendes muskler er meget spændte. Det virker rigtigt godt med massage, men kun et par dage. Grete er ikke bekymret for, at der er noget galt med ryggen. Grete er vokset op med en mor, der havde kroniske smerter, og Grete oplevede sin mor som svag, og sådan ønsker hun ikke selv at være. Grete har meget, hun gerne vil nå, hun er glad for sit arbejde i en tøjbutik, hun elsker sin fitness træning, hun kan bedst lide, når der er rent og ryddeligt derhjemme, og Gretes mor ringer ofte og har brug for hjælp. Grete kan sagtens ignorere sine smerter for at klare sit arbejde, træne som hun plejer, og holder rengøringsstandarden højt derhjemme. Grete må dog ofte bruge hele weekenden på at hvile sig, fordi smerterne bliver værre og værre i løbet af ugen, og hun har måttet melde afbud til flere fester. Grete bryder sig ikke om at ligge på sofaen, det minder hende om hendes mor. Smerteadfærd Den adfærd, en person udviser som følge af smerter, vil ofte være konsekvensen af, både hvordan den specifikke smerte tolkes og mere generelle overbevisninger om smerter, som er tillært via egne eller pårørendes erfaringer. Adfærd vil typisk blive forstærket, hvis den har en umiddelbar positiv effekt, som fx færre smerter eller oplevelse af øget social støtte. Ved langvarige smertetilstande kan der opstå det problem at adfærd, der var hensigtsmæssig i den akutte fase (fx aflastning og medicin), kan blive dysfunktionel på længere sigt. Her er det afgørende, at personen har adgang til fleksible (adaptive) strategier. Den mest velbeskrevne model, til forståelse for hvordan en dysfunktionel strategi kan øge risikoen for, at akutte smerter udvikler sig til kroniske smerter, er fear-avoidance modellen . Modellen beskriver, hvordan emotionelle og kognitive faktorer (frygt, angst, katastrofering) kan føre til undgåelse af aktiviteter, der udløser eller forventes at udløse smerter med fysisk dekonditionering til følge, som via en tillært forstærkning medfører øgede smerter og progredierende funktionstab. Senere er modellen udvidet til avoidance-endurance modellen , hvor overaktivitet (endurance) beskrives som en anden dysfunktionel strategi. Med overaktivitet menes, at aktiviteter udføres trods smerteøgning, og at patienten undgår at restituere på grund af angst for at være syg. Undgåelsesmønstret er vist at være associeret med øget smerteniveau, dårligere psykisk helbred og højre grad af funktionsbegrænsning. Patienter med overaktivitetsmønster klarer sig dårligere end patienter med et fleksibelt adaptivt mønster, men klarer sig generelt bedre end patienter med undgåelsesmønsteret (6038) (6039) (6040) . Figur 1. Undgåelse versus overaktivitet. Adapteret efter avoidance-endurance modellen Andre faktorer Social støtte Social støtte er defineret som oplevelsen af at være holdt af og have adgang til omsorg fra andre. Mange studier peger på, at god social støtte kan påvirke smerteoplevelsen direkte (fx øget tolerance overfor eksperimentel smerte) eller indirekte (fx via øget stress tolerance) (6041) . Der er dog også studier, der peger på, at visse typer af omsorg kan have en negativ effekt, dette gælder særligt hvis de pårørende som en del af omsorgen overtager funktioner for patienten, i stedet for at patienten får støtte til at kunne mestre disse selv. Hos patienter der lever i et parforhold, er både smerteoplevelsen og evnen til egen mestring vist at kunne påvirkes negativt af psykologiske forhold hos partneren. Dette er blandt andet vist for smerte patienter med en partner, der har et utrygt tilknytningsmønster eller som har depressive symptomer (6036) (6041) . Tilknytningsmønster Mange studier peger på, at et utrygt tilknytningsmønster er associeret med øget smertefølsomhed (fx ved eksperimentelt påført smerte) og med forekomsten af kroniske smerter (6042) . Tilknytningsmønstre udvikles i den tidligere barndom afhængigt af de primære omsorgsgiveres evner til at støtte barnets emotionelle regulering. Hvis barnet får optimal emotionel omsorg, udvikles et trygt tilknytningsmønster. Et utrygt tilknytningsmønster opstår, hvis barnet enten lærer at overregulere (undgående mønster) eller underregulere (ængsteligt mønster) sine følelser. Nogle udvikler en blanding af de to mønstre (ængsteligt-undgående). Disse tilknytningsmønstre er relativt stabile gennem livet og aktiveres, når en person udsættes for indre trusler (fx smerter) eller ydre trusler (fx økonomisk usikkerhed). Et utrygt tilknytningsmønster kan medføre en manglende tillid til egne mestringsevner, men kan også betyde utryghed i forhold til den sociale støtte. Begge dele kan påvirke både smerter og adfærd. Meget tyder desuden på, at patienter med et utrygt tilknytningsmønster oplever større afhængighed (ængsteligt mønster) eller nedsat tillid (undgående mønster) til behandlere, hvilket øger risikoen for dårligere behandlingseffekt (6042) (6043) . Traumatiske livsbegivenheder Mange studier har påvist, at der er en stærk association mellem kroniske smerter og forekomsten af traumatiske livsbegivenheder i barndommen (6036) . Dette gælder både fysiske traumer (fx sygdom, ulykker, kirurgi, indlæggelser, smertefulde procedurer mm.) og psykiske traumer (fx adskillelse fra forældre, tab af forældre, skilsmisse, omsorgssvigt, overgreb mm). Fysiske eller psykiske traumer senere i livet øger også risikoen for udviklingen af kroniske smerter (6036) . 3P-modellen Engel’s bio-psyko-sociale sygdomsmodel tilbyder en overordnet beskrivelse af, at biologiske og psykosociale faktorer spiller sammen, når et individ oplever at være syg eller at have et behandlingsbehov. Nyere konceptuelle modeller er siden udviklet, hvor det i højere grad beskrives, hvordan disse faktorer påvirker udvikling og vedligeholdelse af sygdom. I 3P-modellen, som oprindeligt blev udviklet som en model til forståelse af insomni, konceptualiseres hvordan biologiske, psykologiske og sociale faktorer kan fungere både som prædisponerende ( P redisposing ), udløsende ( P recipitating ) eller vedligeholdende ( P erpetuating ) faktorer, samt hvordan disse faktorer kan have en kumulativ effekt, i forhold til risikoen for kronificering (6044) . Figur 2. Prædisponerende, udløsende og vedligeholdende faktorer for udvikling af kroniske smerter. Adapteret efter 3P-modellen Modellen er også konceptualiseret i forhold til at forstå kroniske smertetilstande, hvor niveauet af symptomer og graden af nedsat funktionsniveau ofte står i kontrast til de objektive fund. I modellen peges på, at behandling kan ske ved at forsøge at påvirke de bio-psyko-sociale faktorer, som ser ud til at vedligeholde smerterne (6045) . Der er nu gået over et år, siden Hans og Grete fik smerter. Hverken hos Hans eller Grete er der fundet en fysisk forklaring på smerterne. Både Hans og Grete har fået en tid hos lægen, hvor de sammen med lægen prøver at finde frem til en række mulige prædisponerende, udløsende og vedligeholdende faktorer, som tilsammen måske kan forklare, at smerterne er blevet kroniske. Hans H. 45 år, fortsat: Hans har haft en normal opvækst, men har haft en svær skolegang, hvor han blev moppet i flere år. Han udviklede en angstlidelse omkring 19-års-alderen og havde svært ved at komme i gang med en uddannelse. Han fik det bedre efter at have fået psykologsamtaler, og efter at han startede som tømrerlærling. Efter nogle års arbejde som tømrer hvor han ofte var sygemeldt med ondt i ryggen, besluttede han at læse videre til bygningskonstruktør. For 5 år siden havde han et cykelstyrt, hvor han pådrog sig en diskusprolaps i ryggen, som ikke krævede operation. Han havde dog mange smerter og var meget bange for, at der skulle udvikle sig lammelser, som det var sket for en af hans kammerater. Hans fik det langsomt bedre i løbet af 6 måneder. Kort tid efter at Hans igen fik rygsmerter, begyndte hans datter at få angst og udviklede skolevægring. Hans tror, at hans ryg er blevet svækket af hans arbejde som tømrer med tunge løft, og han er bange for, at han kan ødelægge sin ryg mere, hvis han ikke passer på. Hans er også bekymret for sin datter. Hans kone synes også, at Hans skal passe på sin ryg, og hun synes, det er rart, at der er en voksen hjemme nu, hvor deres datter har det svært med at passe sin skole. Grete G. 38 år, fortsat: Grete er vokset op i en familie, hvor hendes mor var kronisk syg. Hendes mor var ofte indlagt, og hun endte med at få førtidspension, da Grete var 10 år. Gretes far tog sig af de fleste af familiens opgaver, så Gretes mor kunne hvile sig. Grete var dygtig og populær i skolen. Grete kom i lære som kontorassistent, men blev sygemeldt med stress undervejs. Hendes chef stillede store krav, og Grete forsøgte at følge med, men pga. presset lavede hun mange fejl, og det havde hun det svært med. Grete valgte at starte i lære som butiksassistent i stedet, og det gik godt. Grete fik et barn med en kæreste, som hun ikke havde kendt så længe. De forsøgte at skabe en familie, men kæresten havde et alkoholproblem og kunne blive truende. Efter et par år gik Grete fra ham. Grete fandt en ny god mand, som hun blev gift med og fik 2 børn mere med. Kort tid efter at Gretes smerter startede, mistede hun uventet sin far og måtte bruge mere tid på at hjælpe sin mor. Grete bryder sig ikke om at være syg eller svag og ignorerer helst sine smerter for at få styr på det hele. Grete mener, man skal prøve at se positivt på livet, og hun har heller ikke lyst til at fokusere for meget på negative følelser. Behandling af smerter i et bio-psyko-socialt perspektiv Information og betydningen af ord Når en patient søger behandling pga. nytilkomne smerter, sker det oftest, fordi han/hun opfatter smertesignalerne som et tegn på fare og har brug for hjælp til at få afklaret, om der er noget alvorligt galt. At blive grundigt undersøgt og få afkræftet at smerterne repræsenterer en trussel, vil derfor have en direkte effekt på den emotionelle komponent af smerten (frygt), hvorved smerten typisk vil opleves lettere at håndtere. Det vil desuden være hjælpsomt for mange at få en prognose for, hvor længe smerterne forventes at vare, og nogle råd om hvordan tilstanden kan håndteres bedst muligt. De fleste lettere skader som fx forstuvninger forventes at vare et par uger. Tidligere har anbefalingerne været aflastning til smertefrihed (RICE princippet), men de nyeste anbefalinger er, at skadet væv ikke skal overbeskyttes, men derimod bør udsættes for så meget belastning som muligt, uden at der sker yderligere skade (POLICE princippet). Når en patient søger behandling for smerter, der har stået på i lidt længere tid, sker det ofte enten på grund af utryghed over, om noget er overset trods tidligere normale undersøgelser, eller fordi patienten har brug for yderligere hjælp til, hvordan tilstanden skal håndteres. I disse tilfælde bliver det i stigende grad vigtigt at anlægge et bio-psyko-socialt perspektiv, når man informerer og vejleder patienten. Det er ikke sjældent, at en sådan patient bliver sendt til yderligere undersøgelser på trods af, at der ikke er mistanke om alvorlig patologi. Mange studier viser samstemmende, at der er meget dårlig sammenhæng mellem røntgenfund og smerter, når der ikke er tale om alvorlig patologi (inflammation, tumorer, frakturer) eller svære degenerative forandringer (6046) . Derfor er det meget vigtigt at behandlere afholder sig fra at kæde årsagen til smerterne sammen med godartede aldersvarende forandringer. Sådanne tvivlsomme årsagsforklaringer kan være forbundet med en ikke ubetydelig risiko for at tilføre patienten en utilsigtet (iatrogen) skadesvirkning, som kan øge risikoen for eller fastholde kronificering. Konsekvensen af at give tvivlsomme forklaringer på årsagen til smerter er, at patienten støttes i negative overbevisninger om smerter, som kan fremme uhensigtsmæssig undgåelsesadfærd. Især når det gælder rygsmerter, er der meget evidens, der peger på, at undgåelse af naturlige bevægelser kan føre til øgede smerter og faldende funktionsniveau. I stedet anbefales det at give patienten beroligende informationer for at fremme positive overbevisninger om, hvad smerten betyder, samt at vejlede patienten i at kroppen trods smerter ikke er svag, for hermed at støtte patienten i adaptive coping strategier (6047) . Smerteedukation I lighed med psykoedukation, som har til formål at undervise en patient i hvad psykisk lidelse er, hvilke udfordringer der vanligvis er forbundet med lidelsen, og hvilke strategier der er mest hensigtsmæssige i håndteringen af lidelsen, så er smerteedukation et vigtigt element i behandlingen af kroniske smerter. Smerteedukation bygger på kognitive edukative teknikker, som har til formål at hjælpe patienten med at ændre overbevisninger om, at smerter er et tegn på vævsskade, til i stedet at forstå smerter som et alarmsignal udløst af hjernen fx baseret på tidligere erfaringer (6036) . Smerteedukation kan påvirke både smerteoplevelse og funktionsniveau i positiv retning, og effekten menes at være medieret via ændringer i katastrofering og negativ affekt (6036) . Smerteedukation kan evt. foregå hos behandlere med specialviden om smertefysiologi, fx fysioterapeuter, kiropraktorer eller psykologer. Der findes desuden en række evidensbaserede hjemmesider og podcasts, som der kan henvises til. Aktivitetsregulering Mange smertepatienter har tilegnet sig ufleksible og dysfunktionelle coping strategier. Nogle udvikler et undgåelsesmønster, hvor aktiviteter som udløser eller forventes at udløse smerter undgås, med progredierende funktionstab til følge. Andre udvikler et overaktivitetsmønster, hvor aktivitet udholdes trods smerteøgning, med den konsekvens at efterfølgende udmattelse fører til periodevist funktionstab. Det sidste kaldes også ”boom-bust” adfærd (figur 3). Figur 3. Boom-bust adfærd versus det gode alternativ Boom-bust: Ignorerer smerter og knokler på med forlænget restitutionsperiode. Alternativet: Moderat aktivitet afløst af moderate pauser. Mange patienter med længerevarende smerter kan derfor have glæde af at lære om pacing af aktiviteter. Pacing repræsenterer en aktiv, fleksibel, adaptiv og tillært coping strategi, hvor dagligdags aktiviteter opdeles i mindre og mere overskuelige portioner (6048) . På dansk bruges ofte begrebet aktivitetsregulering i stedet for pacing. I nogle behandlingssammenhænge vil man støde på begrebet ”pacing up” som beskrivelse for en strategi, hvor man først finder et stabilt aktivitetsniveau, for herefter at forsøge med en langsom og gradvis øgning af aktiviteterne. Formålet med aktivitetsregulering er, at patienten tillærer sig en strategi, som gør det muligt at deltage i aktiviteter, uden at smerterne forværres i en grad, som fører til forlængede restitutionsperioder. Undersøgelser viser, at pacing ikke ændrer på smerteniveauet hos kroniske smerte patienter. Men for patienter med undgåelsesmønster, kan pacing føre til øget funktionsniveau, og hos patienter med overaktivitetsniveau kan gevinsten være færre episoder med udmattelse og dermed et mere stabilt funktionsniveau (6040) (6048) . Psykologiske behandlingsformer Der er evidens for, at en række psykologiske behandlingsformer som kognitiv adfærdsterapi (CBT), acceptance and commitment therapy (ACT) og mindfulness kan forbedre smerteoplevelsen og øge funktionsniveauet hos patienter med kroniske smerter (6036) . Det er også påvist at CBT kan have en forebyggende effekt imod, at akutte smerter udvikler sig til kroniske smerter. Effekterne af CBT og mindfulness menes at være medieret af ændringer i kognitive/emotionelle processer som katastrofering og negative affektive tilstande. Behandling med ACT tilsigter mere aktive coping strategier via øget accept, øget psykologisk fleksibilitet og mere værdibaserede handlinger (6036) . Nyere forskning har vist at behandling med korttids dynamisk psykoterapi er ligeværdig med eller bedre end kognitiv terapi hos patienter med kroniske smerter (6659) . Hans H. 45 år Lægen har forklaret Hans, at de forandringer man kan se på scanningerne er helt normale for alderen, og at hans ryg ikke er svag eller behøver at skånes. Lægen har også forklaret, at smerterne kan skyldes, at smertesystemet er blevet mere sensitivt af de mange tidligere oplevelser med smerter. Lægen og Hans er også sammen kommet frem til, at Hans har en tendens til at overbekymre sig, og Hans kan selv registrere, at hans smerter bliver stærkere, hvis han bliver bekymret, angst eller stresset. Lægen henviser Hans til en fysioterapeut, som kan hjælpe Hans i gang med at bruge sin ryg normalt og samtidig træne den. Hans starter efter lægens anbefaling på et mindfulness forløb, hvor han arbejder med at blive bedre til at håndtere bekymringer og stress. Grete G. 38 år Med hjælp fra lægen er Grete blevet opmærksom på, at hun har en tendens til at ignorere både følelser og signaler fra sin krop. Det giver mening for Grete, at hun ved at sætte høje krav til sig selv og ved ikke at sige fra over for andre, kører sig selv over og dermed sætter sit smertesystem i et højere alarmberedskab. Grete forsøger efter lægens anvisninger at skrue ned for kravene og sørger for at tage sig nogle pauser i løbet af dagen. Det går godt i starten, men hvor Grete før havde et godt humør, så begynder hun at blive mere nedtrykt. Hun har svært ved at forstå hvorfor, og lægen henviser hende til en psykolog. Hos psykologen får hun hjælp til at få kontakt med de følelser, der var forbundet med at vokse op med en syg mor. Hun får også bearbejdet fysiske overgreb, hun var udsat for i sit første ægteskab og sorgen over tabet af sin far. Grete lærer via psykologen at finde ud af, hvad der er hendes værdier, og hun bliver bedre til at bruge sin energi på det, hun synes er vigtigst. Specifikke integrative behandlingsformer De senere år er der udviklet flere smertespecifikke behandlingsformer, der integrerer elementerne: smerte edukation ændring af overbevisninger om smerter og eksponering. Ved behandlingsformen Cognitive Functionel Therapy (CFT) eksponeres patienten for bevægelser som vedkommende, på grund af negative overbevisninger om smerter, frygter at udføre (6047) . Ved behandlingsformen Pain Reprocessing Therapy (PRT) består eksponeringen i, at patienten guides i at rette opmærksomhed på de smertefulde områder, mens der skabes et trygt miljø, hvorved trusselværdien af smerterne søges mindsket (6051) . Begge behandlingsformer har vist lovende resultater ved lokaliserede smertetilstande med moderat funktionspåvirkning (6047) (6051) . Der mangler stadig studier som kan vise, om disse behandlingsformer er effektive hos kroniske smertepatienter med sværere emotionel og funktionspåvirkning. Der er desuden indtil videre begrænset adgang til disse nye behandlingsformer i Danmark. Inspiration til samtalen i praksis kan hentes i artiklen Gode råd til samtalen med den kroniske smertepatient . Multidisciplinær behandling I tilfælde af langvarige smertetilstande hvor der er høj grad af emotionel og/eller funktionspåvirkning, og hvor behandling i primærsektoren ikke har været tilstrækkelig, kan det være relevant at henvise til smertebehandling på et multidisciplinært smertecenter (6052) . Hos et flertal af de patienter der har brug for tværfaglig smertebehandling, vil man kunne opfatte smerterne som en sygdom i sig selv, hvor der ud over forstyrrelser i smerte processering ses forstyrrelser i flere kortikale netværk, hvilket giver anledning til ledsagende symptomer som fx fatigue, insomni og kognitive forstyrrelser (6033) (6053) . På de tværfaglige smertecentre foretages en samlet udredning af patienten, herunder hvilke biologiske, kognitive, emotionelle, sociale og adfærdsmæssige faktorer der ser ud til at påvirke patientens smerter og funktionsniveau. De tværfaglige smertecentre råder over en række tilbud, som er designet til at støtte patienten i aktive frem for passive coping strategier. Disse tilbud kan sammensættes, så de er tilpasset den enkelte patients behov. Behandling foregår ofte holdbaseret og kan omfatte smerteedukation (herunder aktivitetsregulering og smerte-tackling), afspændingsteknikker, samt mindfulness eller compassion fokus...)

Præparatændringer

Medicin.dk med i ambitiøst EU-projekt

Fornem pris til Medicin.dks chefredaktør

Du har søgt på: Fokus

Kontakt

Om medicin.dk – professionel